第二军医大学附属长海医院麻醉科 张伟时　
　　

　　过去的十五年里，在理解、发现和治疗急诊危重病人组织缺氧方面，人们花费了极大的精力和财力。在对发现组织缺氧办法的重视、纠正方法和预防的可能性等方面目前还存在很多争议。
　　问题1：如何用临床和生化方法定义和发现危重病人之组织缺氧？
　　到目前尚没有一个为大家普遍接受的组织缺氧的定义。缺氧的常用定义是氧分压（PO2）降低，若如此照搬，则组织缺氧的定义应是某给定组织氧分压降低。因为尚无组织缺氧的正常值，也无组织氧分压（PO2）的床旁测定方法，为文章概念一致性，我们把下述情况定义为组织缺氧：组织细胞利用氧异常，导致组织进行厌氧代谢。组织缺氧这个术语要与常用来描述低氧性、贫血性、循环性和组织毒性低氧的术语区别开，这些情况可以导致组织缺氧，但并非组织缺氧的同义词。
　　用生化方法可在分子水平（ATP减少，NADH增多，细胞色素aa3减少）测定组织缺氧的生化过程，这些只可在实验室测定（如核磁共振，分光镜检查），其中没有一种可在床旁应用，目前也无一种评价组织缺氧的"黄金标准"。本节将回顾几种与临床有关的方法，这些方法可归为两类，即测定厌氧代谢结果法和侦查会使病人发展为组织缺氧的相对低流量状态的方法。因为防治组织缺氧可能与以下几个方面有关，故认识下述几种情况显得较为重要。
　　1． 临床评价
　　评价危重病人的首要方法是临床评价。组织缺氧并无特异的临床体征，一些众所周知的体征（精神迟钝，尿少，生命体征异常等）常反映某特定器官功能不全，是组织缺氧的迟发后遗症，必须及时找出原因。下面介绍的所有物理、生化方面的评价也许能将临床情况解释清楚。
　　2． pH和乳酸
　　组织缺氧患者的最显著的异常之一是持续加重的代谢性酸中毒。较常见的原因是乳酸酸中毒。引起危重病人进行性乳酸堆积的主要机理包括以下两项：⑴ 缺氧，全身的（如休克）或局部的（如肠梗阻）原因产生无氧代谢；⑵ 非缺氧原因，如乳酸清除延迟，无氧酵解加速，丙酮酸脱氢酶功能不全。乳酸测定的适应证包括酸血症的鉴别诊断和证实组织低灌注的临床症状。血浆乳酸值较易测定，是危重病人的预后指标之一，也可反映病人对治疗的反应。
　　3． 氧供/氧耗
　　对确定是否有组织缺氧，测定氧耗（Vo2）变化来反映氧供（Do2）变化是一种较敏感的方法。这种方法的假设是：如果潜在组织缺氧，则有Do2的变化，然后测定相应的Vo2的变化。这种方法要求排除各种改变Do2的因素后进行多次测定。因为在方法上还存在一些困难，故一直是引起争议的领域。在整个过程中，病人潜在的"氧需"须保持不变，这点比较关键，但在ICU的病人不可能做持续测定。要精确测定有关变量还有困难，是方法学上的问题，还有数学的数据连接（如X和Y轴用同样参数），另外，为提高心输出量时使用的肾上腺素的升温作用等都需考虑在内。
Do2增加，随之Vo2增加，就其本身，不足以证实组织缺氧，因此，在危重病人，这种方法不很常用。
　　4． Svo2
　　氧供减少和/或氧需增加可引起混合静脉血氧饱和度（Svo2）降低，但Svo2正常或高于正常范围并不能排除组织缺氧，尤其是脓毒血症时。Svo2降低常发生在心源性和低血容量性休克。Svo2可通过肺动脉导管抽血间断测定，或经肺动脉导管通过纤维光学法连续测定。Svo2是所有静脉血管床流出的血的流量-重量平均值。定义Do2为异常的Svo2的临界值，还难以确定。因为缺少文献数据，故不特别推荐使用Svo2。
　　5．ΔPCO2
　　静脉-动脉CO2压力梯度可因CO2产生改变而改变，因为动脉CO2分压（PaCO2）和静脉CO2分压（PvCO2）并无太大区别，且容易出错，PaCO2的绝对值较常用。因此，ΔPCO2不作为临床常规。
　　6．pHi
　　此种技术，也称之为胃张力测量法，测量小液囊和粘膜间隙液两者间CO2压力平衡后的pHi。胃血流改变和/或细胞缺氧时组织CO2增多引起胃CO2增多（或pHi降低）。pHi测定的理论基础是：灌注或氧合减少时胃粘膜高度易损。虽然pHi测定特异地针对胃粘膜，但也常用来估价全身灌注情况。在一组经选择的ICU病人，pHi是很好的预后指标，但对不经选择的病人，pHi在预后方面的作用是否优于其它方法尚不能肯定。一项研究显示pHi对治疗优指导意义。但这项技术价格昂贵，操作复杂，所需时间较长。要使这项技术成为临床常规，还需进一步深入研究。但幸运的是随着新技术的发展，这项技术会变得越来越容易。
　　综观问题1，目前尚无检测组织缺氧的黄金标准，也无特异的临床体征，任何一种简单的实验室检查也无明确的界限值。但不管怎样，pHi和乳酸测定较为容易，并可重复测定，也是很好的预后指标。Do2/Vo2或ΔPCO2无太大帮助，pHi的测定较有发展前景，但尚无足够依据推荐成为临床常规。
　　问题2：合并脏器功能不全的危重病人组织缺氧会发展到何种程度？
　　正常人体对低氧血症和贫血性低氧有复杂的自我代偿机制，包括增加血流量和局部氧摄取，由热休克和糖调节蛋白诱导。不容置疑，组织严重低灌注或极度缺氧，定会导致器官功能不全，通常是特殊的功能首先丧失，然后全部细胞的能量供应受影响，结果细胞死亡，组织坏死。低血容量休克时，便会引起组织缺氧/低灌注，血流再分布如肠和肾血流减少是低容量状态的生理反应，肠道和肾脏是最容易受影响的器官。
　　在继发于脓毒血症和/或全身炎性反应综合症（SIRS）的MODS的发病机理中，组织缺氧的直接作用尚未得到完善的阐述。一个器官低灌注或缺氧通过介质和各种毒素释放间接地使远处器官发生功能不全或功能衰竭。相关的例子是局部缺血/低灌注综合症，或MODS中肠道所起的作用。直肠局部缺血，或哪怕是粘膜和肌层之间血流分布不均，均可能使细菌移位，内毒素释放增加，进入门静脉，导致与白细胞活性、介质释放及内皮细胞内在活性相关的系统性炎性反应。这些形成了显微镜水平的循环改变包括毛细血管损坏和器官功能不全的基础。
　　组织缺氧是脓毒血症和SIRS的主要原因的证据是不充分的。脓毒血症会引起高代谢，耗氧增加，也常引起心血管的高动力反应。这种反应失当可能是组织缺氧的原因，大家已接受了这种观点。脓毒血症时，血中乳酸浓度升高并不能作为组织缺氧的证据，因为机制变化可引起血中乳酸水平升高，例如，有氧时的高代谢、内毒素抑制丙酮酸脱氢酶的作用、低血压、肌活动过多。脓毒血症的狗，注射二氯乙酸，一种逆转内毒素诱导抑制丙酮酸脱氢酶作用的物质，血浆中乳酸水平较低且不影响Do2/Vo2比，证明了内毒素血症时乳酸浓度的升高至少部分是代谢的原因而不是细胞缺氧的继发影响。这些实验结果在一个多中心临床实验中得到证实，二氯乙酸的应用成功地使血乳酸浓度降低而未改变死亡率。多种机制可引起微循环血流分布不均，包括血管反应性变化，白细胞、血小板和纤维素微血栓形成。内皮细胞损伤使微血管通透性增加，组织水肿更加妨碍细胞氧合和营养。
　　综上所述，组织缺氧的影响因素错综复杂。首先，一个器官缺氧可引起其它器官的功能不全或功能衰竭；其次，组织缺氧只能部分解释脓毒血症和SIRS引起的器官功能不全；第　　三，微循环灌注不均和微血管改变显然在器官功能不全中起了很重要的作用。但要监测组织适当的Do2和Vo2在技术上还受到很大限制。
　　问题3：全身检查能否反映组织氧合的局部异常在何种程度？
　　那些常用来检测组织缺氧的血液检查（乳酸、pH、Do2/Vo2、S Vo2、ΔPco2）的血标常取自体循环静脉、动脉和肺动脉。测值是流量-重量的平均值，故可认为是全身的测量。而对于局部缺氧，这些实验根本不能检出缺氧是否存在或缺氧的部位，事实上，正常组织的血流稀释作用影响了局部缺氧的全身检查结果的敏感性，换句话说，全身检查数据变化并不真正反映局部缺氧情况。
　　传统组织缺氧的全身实验检查对检测局部缺氧既无特异性也无敏感性。目前需要寻找组织缺氧的局部指标。
　　pHi
　　pHi降低反映了由血流减少和缺氧引起的组织CO2升高。因为低灌注低氧合时胃肠道粘膜极易受损，故pHi的变化可认为是缺氧的早期指标，是与高死亡率有关的一个信息，它是仅有的目前临床应用的局部缺血指标之一。
　　局部血流
　　低血容量休克和脓毒性休克时，血流重新分布，局部血流测定是有意义的。诚然，直接测定局部血流的方法相当复杂，需要插入多种导管，常需在荧光镜下定位，用于临床实践确有困难。以FICK原理为基础的方法可测定脑、肾、肠道血管床和其它器官的局部血流。
　　氧电极极谱法
　　氧电极可置于组织内或放在组织和器官的表面。尽管临床实践中尚不能实施，但极谱法确是了解局部Po2的一种工具。缺氧，可定义为不恰当的氧利用而使ATP产生减少，也许，正常Po2时也会发生（细胞毒性低氧）。
　　红外线和近红外线光谱计
　　应用原理和脉搏氧饱和度一样，它可检测血红蛋白、肌红蛋白、在体的细胞色素aa3，但仍只限用于研究。
　　发光氧探针
　　利用NADH的吸收光谱可以测知线粒体内的氧化还原状态。目前这种技术只在发展阶段。
　　磁共振光谱计和阳离子X线体层扫描
　　这些研究工具是用来了解细胞代谢的。即使是心脏这种活动的器官，这两种方法也有足够的立体分辨力反映局部代谢的特征。因实际原因他们不可能在重症监护病房使用。
总的来说，显然是这些实验均不能反映缺氧的位置。但如果缺氧的范围比较大，足以引起全身检查的改变，那么上述方法可检出局部发生的异常。发展方向是开发能做局部血流和代谢的床旁测定的新技术。
　　问题4：怎样纠正组织缺氧？
　　如上所述，发现组织缺氧有赖于适当的检测技术。有人注意到，研究本节所提问题的随机实验很少。因此，本节推荐的方法大部分是较平常的想法，它们并不建立在结果研究或临床能应用的测量上，但确是很好的临床实践经验。尽可能早地应用下述方法纠正组织缺氧：⑴最佳的氧运输；⑵减少氧需。
　　最佳Do2
　　液体复苏法 低血容量性休克和血液重分布性休克早期复苏应是补充血容量，延误时机会导致病情发展成难治性组织缺氧。液体复苏量的准确性较液体种类更重要，胶体液和晶体液比较，两者间无显著差异。研究中用得最多的是白蛋白，明胶和淀粉稀释液未与晶体液作过比较。血球压积低于30%时（血红蛋白<10g/dl）应考虑输血。因细胞变形能力差，尤其是输注库血时，输血能损伤微血管和妨碍组织氧合。如果灌注与容量负荷不匹配，可考虑使用血管活性药。
　　血管活性药 对血管活性药的反应必须监测。儿茶酚胺的应用可能产生负面影响，可能会增加组织氧需（尤其是肾上腺素）， 但同时也增加微循环血流从而增加组织氧合。获得最佳的氧供是主要的治疗目的，但也要考虑保证合适的平均动脉压（MAP）。典型的脓毒血症，外周血管阻力低，可首选多巴胺，如果中等计量多巴胺并不能产生适当反应的话，可考虑使用多巴酚丁胺。如果外周血管阻力低，同时MAP也低，可加用去甲肾上腺素。除了一些实验的和临床的证据，血管活性药的作用是不确定的。其它几种可能的治疗方法只局限于实验阶段。临床症状转好，尿量增加，乳酸水平降低，代谢性酸中毒得到纠正是组织灌注改善的标志。
　　减少氧需
　　镇静和镇痛 目的是用最小剂量的镇静和镇痛药解除疼痛、紧张以及焦虑。镇静药可减少重症病人总的能量消耗，降低中枢交感活性，减少自主的肌肉活动和降低呼吸作功。但是，过量的镇静药会产生负面影响，例如，负性变力作用，增强的交感活性可能被削弱但并不能完全消除，因必须保持某些交感活性对微循环的控制作用，所以，镇静药的投与水平和它的作用应该注意个体化，应避免过量的镇静药但也不能使患者有寒颤和过分焦虑不安。通常要求使肌肉松弛，及时处理体温过于升高，除非有寒颤发生。
　　机械通气 机械通气的适应症是增加换气。提供适当的和足够的呼吸支持的另外一个理由是减少呼吸作攻和呼吸肌的能量供应。重症病人，呼吸作攻所耗用的氧是很高的。对休克病人，使其呼吸肌充分休息有很强的理论、实验和临床的基础。减少了呼吸氧需，可增加其它低灌注器官的氧合。所以，如果患者有持续组织缺氧的证据，那么即使Po2和Pco2 在可接受范围，也要考虑实施机械通气。
　　总之，纠正组织缺氧的治疗方法是尽可能降低氧需（镇静、机械通气和发热病人的降温），提供足够的容量负荷，血管加压素保持血压（去甲肾上腺素、多巴胺），用适当剂量的正性肌力药（多巴酚丁胺）维持心输出量。最后，绝大多数重症病人，采用上述的治疗计划时要有详细的血流动力学估计和监测。
　　问题5：增加氧运输对提高危重病人的生存率有哪些证据？
　　多种因素包括病人年龄，慢性疾病状况，严重的急性疾病的分型、持续时间、治疗经过等均可引起治疗的成功或失败。在重症病人，患者的并存疾病可能是决定预后的主要因素，因减小了任何急性治疗方法提高生存率的可能性。
　　分析增加氧供是否提高危重病人生存率，先讨论以下三个相关问题会有所帮助：
　　1． Do2与死亡率之间有无关系？
　　2． 那些真的取得了超常的Do2的病人比那些没能做到的病人是否提高了生存率？
　　3． 那些增加Do2降低死亡率的患者是否有所特殊？
　　对第一个问题的回答是肯定的。一些研究显示Do2正常或超出正常的病人存活率高于低Do2的病人，另外，这些病人发展为MODS的几率也较小。这些发现也是一系列研究超常Do2在降低死亡率方面作用的动力。
　　关于第二个问题，在一些意在改善Do2的随机控制实验中显示，那些能获得并维持超常的Do2 的病人死亡率降低。这些研究结果作为重症病人必须一开始就努力使Do2达到最大程度的证据，但对这些结果似乎还存在另一种解释。尽管发现的这些联系是有力的且绝对明显的，但因果关系尚未被证实。能够获得超常Do2的患者更可能存活，与其说是他们对处理方法产生的结果倒不如说是他们对处理方法产生反应的能力强一些。另外，那些随机控制实验的治疗分析显示有超常Do2 的患者死亡率并不降低。众所周知，在回顾性研究中有过分分析的危险，且这种分析类型常用来假设产生而不是假设检验。因此，对第二个问题的回答是：YES。但对这种关系的解释还在争论阶段。
　　至少有9个随机控制临床实验曾特地研究了第三个问题，这些研究在很多方面有所区别，如样本大小、病人选择、病人登记时间的选择、治疗方式和目的等。三个研究对围手术期外科病人做了研究，其中2个死亡率降低，1个无变化。在另两个研究中，病人罹患严重的肿瘤，其中一个有直接提高Do2原始记录的病人死亡率明显降低，另一个则没有。但在另两个对脓毒血症和/或急性呼吸窘迫综合症病人的研究中，有提高Do2的原始记录，但死亡率并无显著降低。这些研究显示，重症病人之间存在差异，对最大程度提高Do2，各个病人的反应也不一样。有两个研究致力于研究重症病人的不同质（多相性），但并未发现对提高Do2至超常水平有益，另外，一个研究显示，过分地企图提高Do2反而有害，死亡率增加，可能是因为目的想提高Vo2。在最近的两个研究中，分析足够数量病人，但不管是外科情况，主要诊断，血流动力学目标及ICU特点等各组均未发现死亡率改善。
总之，组织缺氧这方面还需继续探索，深入地探讨组织氧合的无创监测和这些方法对重症病人的评估，发现床旁可用的监测局部血流、氧合、代谢的技术，血管紧张度调节的评估及组织氧合的影响（NO及抑制剂），氧消耗的处理。另外，设计更好的随机控制实验。随着我们对组织缺氧的病理生理的更进一步理解，监测缺氧有害影响的能力会越来越强。还有，尽可能地应用新技术。