一. 体外循环心脏直视手术后神经精神功能紊乱
　　1.发病率 自1954年Gibbon首先成功地将体外循环用于心脏直视手术后,监测技术、心脏外科、心脏手术麻醉和灌注技术有了迅猛地发展。今天,体外循环心脏直视手术后因心肌梗塞、心力衰竭或致命性心律紊乱等直接心脏原因引起的死亡率己明显下降,在发达国家心源性死亡率为0.5%~5%。不过,由于神经系统缺陷引起的死亡率,近年来却从7.2%增加到19.6%。中枢神经系统功能障碍(偏瘫、卒中)发生率为2%~3%,永久性中枢神经系统功能障碍为1%,而神经精神功能紊乱发生率高达33%~79%,其中20%的神经精神功能紊乱持续6个月以上,5%的病人为永久性神经精神功能紊乱。
　　尽管手术、麻醉和灌注技术有了显著地提高,能完成不同的心脏手术,缓解病人心脏疾病的症状,但是,体外循环心脏直视手术后出现严重的中枢神经系统的并发症,等于外科治疗的失败。
　　2.临床表现 可以通过检查病人的精神状态、颅神经功能、运动功能、感觉功能、小脑功能、腿发射、病理反射和认知能力了解体外循环心脏直视手术后神经精神功能状况。体外循环心脏直视手术后出现中枢神经系统的并发症,轻度表现为意识模糊、视网膜血管病变、视野缺陷、眼聚焦不良或手眼协调运动障碍。中度表现为麻醉苏醒延迟、语妄、定向力障碍、躁动、癫痫或手足舞蹈徐动症。严重并发症表现为偏瘫、去皮层状态或昏迷。体外循环心脏直视手术后神经精神功能紊乱表现为幻觉、糊涂(10%)或认知能力下降,即记忆力和学习能力下降、注意力集中障碍、视觉运动反应障碍。其中26%~79%表现为短期(〈2周)认知能力下降,30%左右表现为长期(〉1月)认知能力下降。
　　3.致病原因 引起体外循环心脏直视手术后神经精神功能紊乱的原因是脑栓塞或脑的低灌注。脑栓塞的成分可能是置管、注药或心内吸引时进入循环系统的空气形成的气栓。气栓不仅阻塞微循环,而且引起内皮细胞肿胀和损伤,蛋白膜形成,即使栓塞的气体较快吸收后,内皮的损伤将持续90分钟以上。颗粒微栓主要是脱落的动脉粥样斑块,也可能是小血栓、组织碎片、脂肪颗粒以及体外循环管道的硅胶管或聚乙烯管道的颗粒。
通常在体外循环开始时、钳夹主动脉或开放主动脉钳及心脏开始射血时容易出现脑栓塞。Stump DA等和Pugsley W等观察到当大脑中动脉出现大于100个微栓时,79%的病人术后7天将出现神经精神功能紊乱,大脑中动脉出现大于200个微栓,8.6%的病人术后8周出现神经精神功能紊乱,大脑中动脉出现大于1000个微栓时,43%的病人术后8周出现神经精神功能紊乱。
　　体外循环心脏直视手术中出现脑的低灌注主要是严重低心排、循环骤停或体外循环时流量过低,Shaw PT等人报告30%体外循环时低流量的病人术后都将出现神经精神功能紊乱。
体外循环心脏直视手术后出现神经精神功能紊乱还可能与如下因素有关:病人高龄(〉65岁);心脏疾病病情较重,病史5年以上或者是再次行心脏直视手术;术前己有脑血管病变史,特别是卒中史:术前,患有中枢神经系统病变:术前合并糖尿病,特别是胰岛素依赖型糖尿病:术前颈动脉狭窄的病人,狭窄大于70%时,术后卒中发生率大于3%:术前并发动脉粥样硬化:体外循环时间太长;体外循环中平均动脉压过低:手术或体外循环中出现严重意外:大量气栓、心脏停搏、严重失血或严重低氧血症。
　　体外循环心脏直视手术后出现神经精神功能紊乱还可能与术中血糖水平、体温或pH值有关。
　　脑细胞仅能利用葡萄糖作为供能物质,血糖水平过低,脑细胞内ATP减少,脑细胞的正常功能将难于维持。不过,出现高血糖,特别是在脑缺血时,将导致脑细胞内乳酸性酸中毒,血糖达500mg/d1,脑细胞内乳酸盐水平增加2倍。高血糖还将引起脑血管内皮细胞、少突神经胶质细胞和血脑屏障损伤。
　　低温将抑制体内所有的生化反应,降低高能磷酸盐的消耗,体温每降低10℃, ATP的消耗减少7%。同时低温抑制兴奋性神经递质的释放、限制缺血后血脑屏障的破坏、抑制自由基生成和膜的氧化、抑制白三烯的生成和抑制补体系统的激活。然而,近年来浅低温(〉34℃)或常温体外循环日趋流行,有学者报告,34℃体外循环与小于28℃的体外循环后神经精神功能状态间无明显差别。高体温,主要是复温时脑温过高(〉38℃),将显著加剧脑缺血性损伤。
　　低温体外循环时处理血气的酸碱平衡对体外循环心脏直视手术后的神经精神功能状态有重要的影响。近年来发现,低温时pHa稳态能够维持脑血流的自动调节,能够维持脑血流与脑氧耗的偶联,避免脑充血,减少脑微栓的量。而pH稳态与α稳态相比PaCO2高20mmHg,呈现相对性高碳酸血症。PaCO2每升高1mmHg,脑血流量增加4%,因此,pH稳态时,脑血流增加,脑微栓量增加。但是,深低温(15~20℃)时,脑血流呈现压力依赖状态,为保证脑的有效灌注,应使用pH稳态处理血气的酸碱状态。
　　另外,体外循环触发的炎性反应亦可能引起体外循环心脏直视手术后神经精神功能紊乱。
　　二.脑代谢、脑血流和脑缺血 脑是机体中高代谢的器官。脑的重量仅占体重的2%,但脑血流量占心输出量的20%,脑的耗氧量占机体耗氧量的20%。脑细胞内无糖原储备,脑细胞仅能利用葡萄糖氧化生成高能磷酸盐获得能量。其中,60%的能量用于完成脑电活动,40%的能量用于细胞膜、细胞器的完整、神经递质的合成和转运以及维持细胞内外的K+、Na+和Ca2+的正常浓度梯度。
　　脑的灌注压(CPP〉等于平均动脉压(MAP)减颅内压〈ICP〉。正常时CPP50~130mmH,MAP50~150mmHg脑血流维持自动调节状态。影响脑灌注的因素有:平均动脉压、颅内压、中心静脉压、血流速度(血液稀释度)、血流特性(搏动或非搏动〉、脑血管通畅度、脑血管阻力、脑血管的压力自动调节能力、血流一代谢偶联状态、血气的酸碱状态、脑的温度、药物和炎性反应的影响。高龄(〉70岁〉、高血压、糖尿病和脑血管病变的病人脑血流的自动调节能力减弱,脑血流量更依赖于脑灌注压。
　　脑血流中断10秒钟,人将失去知觉。脑血流中断15~25秒钟,脑电活动即停止。正常的脑血流量为50mL100g.min,脑血流量减少至30mL100g.mh可能引起脑干缺血。脑缺血的阙值为15~20mU100g.m凶,脑血流量低于此阈值时,神经递质合成障碍,脑电活动消失,神经组织功能受损。脑血流量低达9~14mL100g.m恤,神经细胞代谢紊乱,细胞内ATP耗竭,K+漏出细胞外液。脑血流量2小时以上少于12mL100g.mh,神经细胞膜将出现不可逆改变。脑血流量低到6~8mL100g.min时,神经细胞的细胞器亦破坏。如果血流恢复,氧可能参与生化反应,在脑细胞内以及细胞间隙内皮细胞中产生毒性自由基,引起脑细胞和内皮细胞的损害。
　　正常代谢条件下,兴奋性神经递质谷氨酸激活N一甲基天门冬氨酸(NMDA)受体,引起Na+、Ca2+阳离子通过膜通道进入神经细胞,随之膜去极化产生动作电位,细胞内Ca2+浓度增加,进一步使神经递质释放。神经细胞消耗能量将Na+、Ca2+等阳离子主动转运出细胞内,从而恢复神经细胞的静息膜电位。
　　脑缺血时脑组织灌流量减少,脑组织氧供给不足,脑细胞内高能磷酸盐减少,无机磷酸盐增加,神经元的功能和电活动中止,K+从细胞内流出到皱缩的细胞外腔并引起神经元广泛的去极化。谷氨酸盐从突触裂隙和细胞内存储部位漏出,使细胞外谷氨酸盐的水平高达正常的25~100倍。谷氨酸盐兴奋NMDA受体,同样使压控Na+和K+通道开放,细胞内Ca2+大量增加,从而激活相应的受体和第二信使系统,包括一氧化氮合成酶、蛋白激酶C、Calpain、磷酸醋酶A2、蛋白酶、蛋白磷酸酶和核酸内切酶均被激活,生成一氧化氮、花生四烯酸和它的代谢产物以及血小板激活因子。花生囚烯酸强化NMDA激活电流,抑制谷氨酸盐被再摄取进入神经元,进一步使情况恶化。线粒体中Ca2+浓度过高将损害线粒体的功能。脑组织缺血时进行乏氧代谢,二氧化碳蓄积,乳酸盐增加,产生代谢性酸中毒,组织pH降至6.8以下,引起血脑屏障破坏和脑细胞损伤,最终阳离子泵衰竭,促使神经细胞自动降解,即所谓兴奋性毒性连锁反应〈exitotoxic cascade〉。兴奋性毒性能够引起神经元死亡,这个概念是01ney在1971提出的。神经元的兴奋性毒性是中枢神经系统缺血缺氧等病生理改变中的最重要形式。
　　中枢神经系统中神经元的降解存在凋亡、坏死以及这两种典型表现之间多种变异的细胞死亡形式。神经元坏死表现为线粒体肿胀,细胞器破裂,核膜破裂和细胞崩解,胞浆内含物进入细胞外间隙,触发炎性反应,巨噬细胞移行到损伤部位清除崩解的细胞残片。神经元凋亡首先是细胞皱缩,核染色质凝聚,核染色体分散到核膜边缘,蛋白合成增加,可见内质网密度增高,胞浆膜皱裙凹陷,空泡形成,然后细胞分解成细胞膜保绕的一些亚细胞颗粒,称为凋亡体,这些凋亡体被邻近健康细胞从组织基质中清除,并不涉及巨噬细胞,无炎性反应。Ca2+进入细胞激活核酸内切酶,从而引起染色体核内断裂成180~200bp的片断,在琼脂电泳后呈现特征性
　　"阶梯样,(stepladder)DNA片断,使用组织化学技术乱时EL可以检测到原位细胞的这种DNA片断。
　　缺血损伤引起神经元死亡表现为何种形式取决于损伤的严重程度、受损神经元的成熟程度以及被兴奋谷氨酸受体的亚型。发育中的中枢神经系统神经元的自然死亡是凋亡的形式,兴奋性毒性诱导的神经元死亡能够是凋亡、坏死以及中间形式,缺血诱导的选择性易损神经元(小脑蒲肯野氏细胞)死亡是坏死,但是,在某些神经元(粒细胞)和非神经元细胞(少突神经胶质细胞)可能是对选择性易损神经元降解的反应,以凋亡形式死亡。不成熟的神经元缺血后更容易呈现典型凋亡的形式,因为和成熟的神经元相比,不成熟神经元凋亡机制更容易被激活。
细胞内Ca2+增加,Ca2+与调钙蛋白结合,随之一个或更多的转录因子磷酸化导致即刻早期基因表达。研究较充分的即刻早期基因是c.fos和c和c-jun激活的产物,Fos蛋白和c-jun蛋白。这些蛋白能够通过白氨酸链形成杂合二聚体并且起转录因子Ap.1的作用。即刻早期基因表达的另一个途径是涉及Fos蛋白和Jun蛋白白氨酸链中极不活跃半脱氨酸的细胞氧化状态。在易损细胞中c-fos表达是细胞死亡的信号。bc1-2是淋巴瘤B细胞2基因。Bc1-2在缺血细胞死亡中是重要的调节者,在调亡中的作用是复杂的。bc1-2,bcl-Xl和Incl.1是抗调亡基因,而bax,bc1.Xs,bad,bak和bik是Bcl-2功能的抑制剂,促进凋亡。抗凋亡蛋白Bc1-2和Bc141可能抑制线粒体外膜Bax通道的形成或者调节线粒体的膜电位和容量稳态,阻断线粒体释放细胞色素C,从而阻断半肮氨酸蛋白激酶-3〈caspase.3)的释放,或者通过抗氧化途径起抗调亡作用。Bax是和bcl－2类似的蛋白,它和bc1－2形成二聚体并阻断bc1－2的作用。Bax过度表达抵销bc1－2死亡抑制者的作用。可能bax/bc1－2表达的比值对于细胞的存活是必须的。缺血后肿瘤抑制基因p53可能影响bax和bc1－2的平衡。缺血诱导p53表达,负性调节bcl.－2,正性调节bax。
　　脑栓塞引起局灶性脑缺血,低心排或体外循环时低流量导致不全性脑缺血,循环骤停造成完全性脑缺血。通过测定肌酣磷酸激酶(CK一BB)、乳酸,特别是它们的动脉和颈内静脉的差值以及腺酣激酶(adenylinase〉、神经原特异性烯醇酶(NSE)、S一100蛋白、髓鞠碱性蛋白和乳酸脱氢酶能够了解脑缺血的严重程度。
　　三.体外循环心脏直视手术后神经精神功能紊乱的预防
　　进一步改进和完善心脏外科技术、灌注技术和麻醉技术,以减少和避免体外循环心脏直视手术后中枢神经系统障碍和神经精神功能紊乱。
　　1.心脏外科技术 对于主动脉严重粥样硬化的病人,应减少对主动脉的钳夹,可在一次阻断主动脉时完成必须的手术,必要时在深低温停循环下完成旁路血管的近端吻合,尽可能地选用动脉桥(乳内动脉和胃网膜动脉)以减少对主动脉的钳夹和进气。逆行心肌灌注时,有可能将冠脉系统中的斑块冲入心腔,引起脑栓塞。心脏复跳射血前,应仔细、充分地完成心腔内排气。
　　2.灌注技术 应使用膜肺,因为膜肺较鼓泡肺显著地减少脑气栓的发生率。人工心肺机的动脉侧应装有40μm的滤器。体外循环过程中,必须始终维持灌注压适宜(50~100mmHg),对于合并颈动脉狭窄或脑血管病变的病人灌注压应维持在90~100mmHg。特别是在开始体外循环时,因血液稀释外周阻力降低,体内儿茶酚胺被稀释后,血管张力进一步下降,以及体外循环滚动血流代替了搏动血流,灌注压容易下降,导致脑的低灌注状态,而此时脑组织的温度并未降低,出现明显的脑氧供需失衡。在低温体外循环过程中应使用pH 、α稳态维持酸碱状态正常。复温时,温度的回升应缓慢、均匀。一定要避免高温灌注脑部,引起脑温在38.5℃以上,但血色素低,血氧含量不足,导致脑组织氧耗和氧供严重失衡。必要时使用超滤,排除体内过多的水分,防止脑水肿,有利于脑功能的恢复。
　　3.深低温停循环 为了完成复杂的心内畸形矫正手术、升主动脉置换手术或严重主动脉粥样硬变旁路血管的近端吻合,有时不得不需要停止循环,为了保护脑功能,鼻咽温必须降至15℃~18℃,肛温维持在20℃,并加强头部降温,降温过程中鼻咽温与血温的温差不应大于4℃~6℃,应有足够的脑降温时间,保证脑组织降温充分。应尽可能缩短停循环的时间,停循环的时间最长不宜超过45分钟。如果需要长时间停循环,有可能应每20分钟,恢复灌注一次、或用15℃~18℃的血液进行选择性脑灌注或脑逆行灌注,维持脑逆行灌注压在30mmHg亦或始终维持低流量。停循环前给予具有脑保护作用的药物:硫喷妥纳1克、甲基强的松龙30mg/kg、利多卡因4mg/kg后4mg/mm维持或苯妥英纳1g。
　　4.麻醉技术 术前仔细选择病人,对术后可能出现神经系统障碍的病人,应与外科医师充分讨论手术的利弊。术中应严密监测各项生理指征,及时处理各种生理变异。使用食道超声、经颅多普勒及时发现气栓的出现和数量,使用脑电图、颈静脉球部血氧饱和度、近红外光谱仪监测脑血氧饱和度,了解脑缺氧和脑功能状况。
麻醉诱导必须平稳,停止体外循环时必须及时正确地判断前后负荷及心肌功能状态,并立即作相应的处理,避免出现低血压,保证脑灌注充分。
　　四.体外循环心脏直视手术后中枢神经系统障碍的治疗
　　严重脑缺血的治疗原则为恢复脑组织的氧供需平衡,即增加动脉血氧含量、增加脑灌注压、防止和矫正脑血管痉挛、防止和矫正脑水肿,以增加脑组织的氧供应,给予一定的药物以降低脑组织的氧耗量。
维持轻度高血压,必要时使用正性肌力性药物,使平均动脉压达80~90mmHg,保证脑组织的充分灌注。中度过渡换气,维持PaCO225~35mmHg,有助于缓解脑水肿。中度高氧血症,维持PaO2不低于100mmHg,增加脑组织供氧。维持pH、电解质、渗透压、血糖和血球压积正常。维持体温正常或浅低温(34℃〉,特别要防止和控制高温。
　　给予一定药物抗惊厥、制动,令病人充分镇静。异氟醚在2MAC时,脑电图呈现等电位,减少脑的耗氧量,并能防止癫痫样发作、抑制高代谢状态,对心肌的抑制并不过于显著。硫喷妥纳静注40mg/地,并3mgkg·min持续输注,血中浓度达10~30μg/ml时,脑电图呈现等电位,减少突触传递的能量消耗,并能使正常的脑血管收缩,降低颅内压,改善缺血区的血流供应,防止癫痫样发作,抑制高代谢状态,但会产生显著的心肌抑制和呼吸抑制。
　　糖皮质激素能稳定神经细胞的细胞膜,抑制膜磷脂的分解,减少脑脊液的生成,减轻脑水肿,能清除自由基,并能提高惊厥阈值。可每天给予氢化可的松300mg或地塞米松0.2mg/kg,4~5日。
给予利尿药,防止和消除脑水肿。注意维持体液平衡和补充能量。
　　五.脑死亡
　　严重的中枢神经系统障碍治疗无效时可呈现脑死亡。
　　丧失意识、压眶及刺激颜面部皮肤对疼痛无反应、呼吸停止,PaCO2大于55mmHg 3分钟以上仍无呼吸、脑干反射消失：瞳孔扩大、对光反射(III),角膜和眼险反射(V、VII〉,头眼反射(III),咽反射(IX~XII〉和眼心反射(V、X〉均消失,脑电图等电位(〈2.5μV〉大于30分钟,且对声音和疼痛无改变。当出现上述体征时,即诊断脑死亡。
　　总之,体外循环心脏直视手术后神经系统障碍和神经精神功能紊乱始终是困扰心脏外科发展的一个没有得到完全解决的问题。虽然对该问题的认识已经显著提高,心脏外科技术和体外循环的技术已经有了明显地改进,但是,神经精神功能紊乱的发生率还没有减少,脑损伤仍然是心脏手术后主要并发症和死亡原因。出现神经系统障碍不仅要消耗大量的费用,而且严重影响着病人及其家庭的正常生活。因此,有必要对体外循环心脏直视手术的脑保护进行深入的研究。