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1882年，Ringer首先认识到钙对维持心肌的收缩起一关键性作用。然而，钙阻滞作为一新的药理学概念乃是产生于对某些化合物能够阻滞心肌和血管平滑肌细胞兴奋一收缩耦联的作用机理的分析。1964年，Fleckenstein提出了钙阻滞作为一重要的药理学机理的概念。他声称：维拉帕米对心肌收缩力的作用就象去掉钙一样简单，即消弱了心肌收缩力，而对心肌的电活动没有大的影响。继后，许多学者证实，维拉帕米不仅抑制心肌的收缩力，而且其他许多需要跨膜钙内流的心血管功能，包括血管平滑肌的收缩，窦房结和房室结的自律性和传导性也受到抑制。在明确了硝苯啶（Nifedipine）和维拉帕米（Verapamil）的药理学性质后， Fleckenstein指出，这些药物为一新的家族，并命名为"钙阻滞药"。现时，许多由不同成份组成的化合物加入了这一家族。这类药物在药理学上并非真正的钙拮抗药，而是与细胞膜相互作用来控制细胞内的钙浓度。因此，其正确命名应是"钙进入阻滞药（Calcium
entry blocking drugs，CEBD)或"钙通道阻滞药"（Calcium-channel
blocking drugs，CCBD)。
第一节 钙通道阻滞药的药理学
一·钙通道阻滞药的分类：
CCBD有多种分类。世界卫生组织规定，CCBD分为A·B两类。A类为慢钙通道选择性阻滞药，主要有维拉帕米·地尔硫卓（Diltiazem）及二氢吡啶类的硝苯啶（nifedipine）、尼卡地平（Nicardipin）、尼莫地平（Nimodipine）和尼群地平(Nitrendipine)等。B类为慢钙通道非选择性阻滞药,主要有二苯哌嗪
类、普尼拉明(Prenylamine)、苄丙咯(Bepridil)和哌克昔林(Perhaxiline)等。但在临床工作中,较为实用的为四型分类法：第一型：对心肌及血管平滑肌钙通道均有阻滞作用。包括维拉帕米、地尔硫卓、甲氧异搏定(Gallopamil)、噻烷丙胺(Tiapamil)等.：第二型
： 对心肌及血管平滑肌钙通道有阻滞作用，但以血管作用突出，此组为二氢吡啶类。.第三型：只对血管平滑肌钙通道有阻滞作用。此型为二苯哌嗪
类,有氟桂榛(Flunarizine)及肉桂榛(Cinnarzine)。第四型：有复杂的电生理作用，在常用剂量内,对心肌快、慢通道和血管平滑肌钙通道均有作用。此型有苄丙咯、哌克昔林、普尼拉明、利多氟嗪(Lidoflazine)等。
常用的钙通道阻滞药依次为维拉帕米、硝苯啶、地尔硫卓和苄丙咯等。它们的分子结构式如下：
二、 常用钙通道阻滞药的药理学特点
1、维拉帕米 静脉注射立即显效，血管扩张作用5分钟达高峰,维持10～20分钟。其抗心律失常作用虽也在给药后5分钟起效，但却可维持约6小时，提示该药对房室结亲合性较强。维拉帕米血浆水平以双指数模式下降，分布半衰期3.5分钟，消除半衰期110.5分钟。血浆蛋白结合率90％，血浆T1/2
5～10小时。治疗有效血浆浓度100～200ng/ml。口服维拉帕米虽吸收完全，但首次通过肝脏约80～85%即被代谢，生物可利用性只有10～20%。口服后30分钟，即对房室传导有明显影响，1～2小时血浓度达峰值，48小时消失。该药的一种代谢产物一去甲维拉帕米，具有维拉帕米15%的血流动力学效应。凡减少肝血流的药物都可延长其消除半衰期。
维拉帕米能阻滞心、血管平滑肌的钙通道，使动作电位后期慢作用电流完全消失。抑制平滑肌细胞摄取Ca++，但对线粒体的Ca++摄取结合或交换无影响。维拉帕米阻滞钙通道在β受体以远，故儿茶酚胺仍能使细胞内C～AMP升高，但不能使钙内流增加。
在治疗剂量内，维拉帕米对快通道基本无作用。它虽具有局麻作用，但对膜静息电位或总的作用电位时期无影响。在离体心肌细胞组织，维拉帕米有明显负性肌力作用，抑制窦房结兴奋冲动频率。在整体中
，这种抑制作用部分在于对窦房结的钙通道阻滞作用，部分在于非竞争性抗交感作用。据希氏束心电图及心房刺激研究，此药选择性抑制房室结传导。在抑制窦房结方面，心房快速起搏超速抑制后，窦房结恢复时间约延长10～15％。
但在机体内，上述一些作用由于药物的扩血管作用受到很大影响。由于血管扩张动脉压下降，反射性提高心肌收缩力及心率，抵销了药物对窦房结及对兴奋～收缩耦联的抑制作用，心率可能无变化。如无明显的心力衰竭，由于后负荷下降心排血量还可能增加。维拉帕米对心率的净效应取决于在血管扩张和窦房结、房室结作用之间的平衡。此药的心肌抑制作用一般能由血管扩张作用抵销之，但这决定于患者原来的心功能状态。如心功能良好，心排血量增加，如已处于严重的心力衰竭，则心排血量可进一步下降。
治疗剂量的维拉帕米，主要选择性作用于房室结上中结区，使房室结不应期明显延长，对心房传导及希氏束～蒲肯野氏纤维的不应期及传导无影响，其结果是ECG
P～R间期延长，QRS及QR间期无影响。希氏束心电图证明A～H间期明显延长，而H～V间期不延长。维拉帕米可阻断室上性心动过速的折返途径及消除自主性心律失常，为治疗室上性心动过速的一线药物。此药对房室结的阻滞作用是减慢心房纤颤及心房扑动时心室率的电生理基础。
维拉帕米的静脉注射剂量一般为5～10mg/次（0.075～0.15mg/kg)，注射时间3～5分钟，给药时须密切监测心电图和血压，30分钟后可重复给药。维持静脉注射的剂量为3～5ug/kg/min。一般情况下无明显副作用。但如剂量过大，或患者原有心肌病变，窦房结或房室结有器质或功能紊乱时，可出现心动过缓、窦性停搏、低血压、心源性休克、心脏传导阻滞甚至无收缩等。因此病窦综合症、低血压
、房室传导阻滞时均禁用。氯化钙或正性肌力药可拮抗维拉帕米的负性肌力作用，而维拉帕米引起的心动过缓和房室传导阻滞则需用异丙基肾上腺素或暂时性起搏处理。
2、硝苯啶 口服或舌下含化，吸收90％以上。口服后20分钟发挥作用，舌下含化只需5分钟，30～60分钟血中可达峰值，血浆T1/24～5小时，作用维持8～12小时。口服硝苯啶大部分通过肝脏代谢。与血浆蛋白的结合达90％以上。静脉注射重吸收的半衰期为13分钟，消除半衰期为1.3小时。静脉一次给药量为10～20ug/kg，维持量为1～3ug/kg/min。
硝苯啶的主要靶器官在动脉平滑肌。对冠状动脉痉挛和变异型心绞痛有极好的疗效。此药也可治疗高血压、急性肺水肿及劳力型心绞痛.
硝苯啶对动物传导系统有维拉帕米样作用，但在人体则否。对窦房结及房室传导只有很轻微的直接抑制作用。由于此药无内在性抗交感作用，故血管扩张后血压下降之反射性心动过速现象不能抑制。因此临床上看不出此药有抑制窦房结或房室结，直接抗心律失常的作用。
此药对冠状动脉平滑肌的作用较维拉帕米强10～12倍，对周围动脉也有强大的扩张作用。由于反射性交感神经兴奋使心律增快，心肌收缩力增强，很大程度上抵销了它对心肌的抑制作用。此外也可能是因为扩张血管的剂量较心肌抑制所需的剂量为小，故用药后无心肌抑制现象。因此，硝苯啶的心血管总效应类似一般的血管扩张药。
硝苯啶的副作用轻微，仅约10～17％的患者出现头痛、呕吐、眩晕、指端麻木、面潮红等症状，多数在继续服药后可消失。由于此药对阻力血管的选择性作用，故毛细血管压升高，血管外液增多，可致外周水肿，此与剂量有关。反常型心绞痛虽然发生率极低，但却是硝苯啶治疗，尤其对老年患者，所存在的一个重要问题。反常型心绞痛可能是由于硝苯啶过度降低血压和（或）心率增快所致。
3、 地尔硫卓 此药能抑制窦房结及房室结功能，扩张冠状动脉及外周血管，具非竞争性阻滞交感神经活性。其电生理和抗心律失常作用与维拉帕米类似，而血流动力学效应与硝苯啶类同。此药适用于钙通道阻滞药的所有适应症，包括室上性快速型心律失常、冠状动脉痉挛和各种类型的心绞痛、体循环或肺循环高压、肥厚性心肌病等。
地尔硫卓对缺血心肌有保护作用。实验研究证明此药能降低ATP的消耗，改进糖代谢、减轻缺血区酸中毒对组织的影响，使血游离脂肪酸下降，心肌纤维收缩力增强。但对线粒体功能及氧耗无影响，线粒体Ca++结合也不受影响。
此药有利尿作用，机理不明。
地尔硫卓口服吸收迅速、完全，但由于首先在肝脏代谢，所吸收的生物利用度平均约40％（25～70％）。口服后30分钟显效，血中峰值约60～90分钟，血浆T1/24～5小时。主要代谢产物脱乙酰地尔硫卓，具有25～50％的药效。静脉一次注射的剂量为150～300ug/kg，维持剂量为2～3ug/kg/min。
为方便计，列表说明常用钙通道阻滞药间的异同。
表18～1三种主要 钙通道阻滞药药理作用异同表
药物效应 维拉帕米 硝苯啶 地尔硫卓
对心肌快反应电流的抑制 ± 0 ±
对心肌钙通道的阻滞 +++ +++ +++
抑制血管平滑肌兴奋～收缩耦联 ++ ++++ +++
非特异性抗交感活性 + 0 ++
抗心绞痛作用机理
减慢心率 ++ 0 +
周围血管扩张 ++ ++++ +++
降低心肌收缩性能 ++ 0 +
冠状血管扩张 +++ +++ +++
心肌能量储备的保留 ++ + ++
抗心律失常作用
抑制房室传导 +++ 0 ++
减少室性期外收缩发生 + 0 ？
副作用
加重窦结病 ++ 0 +
加重房室阻滞 ++ 0 +
中度以上心衰的恶化 ++ 0 0
胃肠道功能失常 +++ + +
面潮红、头痛、低血压 0 +++ +
踝水肿 0 ++ 0
注：0无作用 ±可能有轻微作用 +有作用 ++有明显作用 +++有强烈作用 ++++有很强烈作用
此3种药物分子结构式各异，但具同一钙通道阻滞作用，却在不同的组织有不同的反应，目前尚无充分解释。可能的假设有：（1）有3种不同的钙通道，即双氢吡啶、维拉帕米和
地尔硫卓 3种钙通道。（2）不同的钙通道状态对3种药物亲和性不同。双氢吡啶类具脂溶性，能通过脂质双层进入钙通道，对开放、静止及灭活3种状态的钙通道都有亲和性。而维拉帕米及地尔硫卓具水溶性，只能由细胞外层的活化门进入钙通道，故只对开放和灭活两种状态有亲和性，对开放频率快的组织如房室结、特别在室上性心动过速时亲和性强。（3）作用于钙通道的不同部位，CCBD必须进入钙通道内（胞浆面）方有作用，不象无机的阻滞物如Mn++等插在钙通道开口处阻挡Ca++进入。
表18～2 四种常用CCBD临床电生理学效应
维拉帕米 硝苯啶 地尔硫卓 苄丙咯
QRS 0 0 0 ↑
QTC 0 0 0 ↑
PR ↑↑ 0 ↑ ↑
AH ↑↑↑ 0 ↑↑ ↑
HV 0 0 0 ↑
心房ERP 0 0 0 ↑
AVNERP ↑↑↑ ± ↑↑ ↑↑
AVNFRP ↑↑↑ ± ↑↑ ↑↑
心室ERP 0 0 0 ↑↑
HPSERP 0 0 0 ↑
付束ERP ± 0 ± ↑
窦结恢复时间 0+ 0 0+ 0
心室自主性 0 0 0 ↓
注：ERP有效不应期 FRP功能不应期 AVN房室结
HPS希氏～蒲肯野氏纤维
0无作用 ↑延长 ↓抑制 ±不一定 ＋病窦时延长
第二节 钙通道阻滞药的临床应用
一、高血压 高血压时血管自发收缩活性明显增高。特发性高血压患者的基本异常即为总外周阻力升高。血管平滑肌收缩必须细胞外Ca++内流。实验证明，特发性高血压患者的血管平滑肌的Ca++运转活跃，细胞内Ca++升高。此类患者前臂动脉注入维拉帕米、尼卡地平或哌唑嗪后，前臂血流增加比正常人多，而注入硝普钠后血流增加一样多，提示特发性高血压的血管阻抗升高与Ca++内流和α受体激活引起的血管收缩有关。
临床上，硝苯啶、维拉帕米和地尔硫卓常用于治疗各种高血压，包括轻至中度病例。尤其硝苯啶对重症高血压效果显著。硝苯啶特别适用于各种高血压危象，原因在于：（1）血压下降幅度与原高血压程度有关，不发生明显低血压，一般不需侵入性监测。（2）降压时能维持心排血量，不致发生神经学或少尿等脑、肾缺血的副作用。（3）血管扩张作用特别适用于伴有心肌缺血的患者，很少出现反射性交感活性升高引起的心绞痛或心肌梗塞。（4）降低左室后负荷的作用有利于轻度心力衰竭患者。（5）显效快，作用可维持3～5小时。老年高血压常合并慢性阻塞性肺疾病，周围血管病或冠心病，CCBD治疗对这些药也有好处。由于此类药物无体位性低血压、过度镇静、抑郁、血生化异常，故对老年高血压特别合适。
CCBD可与其它药物合用增加疗效及减少副作用。由于单用硝苯啶降压副作用多，故现主张与β阻滞药合用，后者能抵销前者之反射性交感活性升高和血管扩张的副作用。维拉帕米有房室结阻滞作用不宜与
β阻滞药合用，但适于与哌唑嗪或利尿药合用，维拉帕米对α2受体有阻滞作用，哌唑嗪对α1受体有阻滞作用，前者能抑制后者的代谢，而且其负性肌力作用又可抵销后者反射性心率及心排血量升高的效应，故二者合用具协同作用。
长期应用CCBD降压，无电解质、血脂、血糖、尿酸生化改变，也很少发生其他血管扩张药的液体潴留副作用。肾小球的近球细胞分泌肾素很可能需Ca++流入，肾上腺皮质分泌醛固酮需
Ca++作为兴奋分泌耦联。维拉帕米降压，无心率、肾素、醛固酮及儿茶酚胺的明显变化。CCBD降压无需低盐，而且高盐饮食能提高此类药物的降压效果。
二、 心绞痛 冠状动脉平滑肌收缩必须 Ca++进入细胞内，故CCBD能阻止冠状动脉痉挛和张力升高的"动力性狭窄"，从而可治疗变异性和不稳定型心绞痛。CCBD对
稳定型心绞痛也有良好的效果，作用机理为：（1）冷升压实验观察到，30％ 稳定型心绞痛也有冠状动脉痉挛因素，CCBD能解除冠状动脉收缩，增加冠状循环血流，改善心内膜下灌注。（2）降低外周阻力、心肌收缩力和心率，从而降低了心肌氧耗（MVO2）。（3）心肌缺血时，心肌钙负荷增加，线粒体能量产生下降，心肌舒张不完全，顺应性下降。CCBD能逆转这些缺陷，使LVEDV减少，增加心内膜灌注。
维拉帕米对各种类型心绞痛均有效。它可减少心绞痛发作的频率和强度，减少硝酸甘油的用量和ST段压低的程度，并可提高运动的时间和能力。硝苯啶即可扩张有阻力的冠状动脉和大的冠状动脉，又可扩张狭窄的和正常的冠状动脉，可解除和预防包括自发的或各种刺激引起的冠状动脉痉挛，为治疗不稳定型和变异型心绞痛的基础药物。硝苯啶对稳定型心绞痛的治疗和预防同样有效。舌下含药或口服能迅速解除心绞痛，使ST段下降的幅度减小，并可延长患者的活动时间。此药对运动所致和起搏后引起的心绞痛也均有效。但此药一般不单独使用，常与其它的抗心绞痛药物如β阻滞药和（或）硝酸盐类合用。地尔硫卓对稳定型心绞痛有效率达85～91％，可使变异性和不稳定型心绞痛的发作频率减少94％。地尔硫卓能抑制冠状动脉痉挛，无耐药性，也无撤药反跳现象，与各种CCBD比较，副作用最低。
三、 心律失常 维拉帕米、地尔硫卓、苄丙咯可延长房室结的传导时间（前向性和逆向性传导均延长），因而对心律失常具有良好的治疗作用。药物对房室结的作用产生的抗心律失常效应称?quot;继发性"作用。
室上性心动过速（SVT）：维拉帕米对房室结内折返传导之阵发性SVT，不论正型或偏型效果均好，静脉注射5～10mg常能立即终止发作，复律率在90％以上。此药对房室结的作用可终止预激之房室折返性正型SVT的发作，但对偏型者用后心室率更快或转为室速/室颤，禁忌使用。地尔硫卓能终止房室结引起的室上性心动过速或减慢心室反应，也能预防室上性心动过速复发，对老年患者的室上性心动过速同样有效。静注苄丙咯2mg/kg对房室结折返室上性心动过速与维拉帕米0.15mg/kg疗效同，并对预激引起的SVT有良好效果。曾有报道，12例预激综合征口服3天苄丙咯1500mg后，6例程序电刺激不再能引发SVT，余者虽可诱发，但心率也明显减慢。
心房颤动、心房扑动：房颤患者静脉注射维拉帕米，最常见的效果是心室率减慢。115例房颤静注维拉帕米后，114例心室率下降至满意水平，但只1例恢复窦性心律。15例心房扑动经维拉帕米治疗后，11例心室率下降，4例恢复窦性心律。23例房颤经洋地黄化后，活动时心室率仍不能控制，加用维拉帕米口服后，活动时心室率可再减慢25％左右，一半患者运动量明显提高。但预激之房颤禁用维拉帕米。
室性心律失常：有报道19例频发室性期外收缩每日口服苄丙咯300－500mg，13例期外收缩频率减少84％。10例室性期外收缩用苄丙咯800mg/日与奎尼丁1g/日比较，二者疗效无差别。10例短暂室性心动过速服用苄丙咯后，6例完全抑制。5例口服苄丙咯500～800mg/日后，程序电刺激诱发不出室性心动过速。
四、肥厚性心肌病 CCBD能改善 肥厚性心肌病的心肌收缩和舒张功能以及血流动力学，降低左室流出道及左室充盈压的压力梯度，改善心肌舒张期充盈，使舒张期压力～容量曲线向下向右移。临床上表现为：症状缓解，活动耐量增加，X线心影缩小，ECG
QRS电压降低，心肌游离壁厚度及左室横径缩小，运动后PCWP升高明显减轻，每搏量增加，能消除各种刺激（如Valsalva
s法、亚硝酸异戊酯，异丙肾上腺素等）增高左室流出道压力梯度反应。在改善症状方面，维拉帕米优于硝苯啶，但对伴有呼吸困难和高压力梯度的患者，维拉帕米治疗可能会发生严重的并发症，而硝苯啶对这些患者的治疗则可能优于维拉帕米。硝苯啶单独使用时，由于继发性周围血管扩张使交感神经兴奋而增强了心肌收缩力，左室流出道压力梯度增高，故与β阻滞药合用更有利。
五、肺动脉高压 硝苯啶可降低原发性或继发性肺动脉高压患者已升高的肺动脉血管阻力（PVR）和肺动脉压（PAP），并可增加心输出血量。一组原发性肺动脉高压患者，舌下含硝苯啶10～20mg后，肺血管阻力和肺动脉压降低了36％，右室舒张末期容量及收缩末期容量下降10～15％，右室射血分数增高18％，心排血量增加47％。CCBD对早期缺氧性肺血管收缩也有肯定疗效。动物实验证明，维拉帕米能阻滞肺泡缺氧性肺动脉高压反应。以后进一步观察到，硝苯啶及大剂量
地尔硫卓、维拉帕米对肺血管阻力升高的肺血管床，有选择性地扩张作用。一组有慢性阻塞性肺疾病患者有急性呼吸衰竭时，舌下含硝苯啶20mg，1小时后肺动脉压下降了19％，PAP与PCWP压差每一例均下降，PVR降低37％，而且肺血管收缩越重者，效果越显著。
六、脑血管痉挛及神经元缺血钙负荷 循环骤停复苏后，脑血管阻抗极度升高，脑循环可出现"无再流现象"。脑血管阻抗升高并非完全由于颅内压升高或血管内凝血。脑血管平滑肌缺血，再灌流的钙负荷可导致血管痉挛性收缩。曾有报道29例心跳骤停恢复循环后，18例给予维拉帕米，结果存活出院及追踪3个月神经学正常者，均以给维拉帕米组为好。研究表明，CCBD应在心跳恢复后5分钟内注射，时间过久神经元及血管平滑肌内钙积蓄。有人研究，心跳骤停在医院外即给尼莫地平10ug/kg静脉注射，送至医院时继续静脉滴注0.5ug/kg/min共24小时,存活率显著增加.
脑动脉破裂之蛛网膜下腔出血患者,3周内最大危险为再度出血和进行性脑动脉痉挛造成的严重中枢神经系统缺陷。脑动脉痉挛初为波动性，一定时间后动脉壁发生器质性病变，产生不可逆损害,导致远端脑组织的缺血性坏死。神经元的不可逆损伤还来自脑缺血后细胞内钙积蓄，线粒体功能和膜完整性进一步恶化。血管痉挛的确切机理不明了,但与颅内血管平滑肌内Ca++升高有关。尼莫地平具脂溶性，易通过血脑屏障，对脑血管有选择性扩张作用。一组多中心研究：56例蛛网膜下腔出血患者于发病96小时内口服尼莫地平0.7mg/kg，继以0.35mg/kg口服，每4小时一次共21天，结果60例安慰剂对照组有7例死亡，5例有严重神经学后遗症。56例治疗组3例死亡，无1例有严重的神经学异常。另对缺血性脑卒中患者试验用尼莫地平后，患侧大脑半球血流分布改善，梗死区血流明显增加。动物实验观察到，完全性脑缺血超过7分钟，尼莫地平能预防再灌流的缺血损害，不出现缺血期和缺血后期脑电图进行性恶化的改变。当然，CCBD在这些方面的作用尚需更多研究。
七、其他方面 CCBD对偏头痛、雷诺氏症有较好疗效。治疗偏头痛可选用尼莫地平、肉桂榛或氟桂榛。CCBD中以地尔硫卓、硝苯啶对雷诺氏症的疗效较好。另外，CCBD对支气管哮喘、喷门失弛缓痉挛亦有肯定疗效。
第三节 钙通道阻滞药与其它药物的相互作用
Ca++与麻醉之间最重要的关系为对心肌和血管平滑肌兴奋～收缩耦联的影响,对窦房结和房室结传导、递质释放以及对突触传递的作用，因之与麻醉药及神经肌肉阻滞药之间有重要的相互作用。
一 吸入麻醉药
氟类吸入麻醉药在某些意义上也可看作为CCBD，因这些药物对循环的抑制作用与改变Ca++流动有关，与CCBD合用有明显的相加作用。在对心肌的抑制方面，CCBD同安氟醚合用对心肌的抑制较氟烷或异氟醚强，氟烷同维拉帕米或地尔硫卓合用比同硝苯啶或尼卡地平合用对心肌收缩力的抑制大。地尔硫卓虽对心肌的收缩力无明显的抑制作用，但与异氟醚合用，却可严重抑制心肌的收缩功能，使左室dp/dt下降。CCBD与氟类吸入麻醉药合用也降低动脉压，在相同麻醉深度下，安氟醚同维拉帕米或苄丙咯合用降低动脉压较与氟烷或异氟醚强。硝苯啶和异氟醚合用，由于较强的血管扩张作用，可发生严重的低血压。对心肌血流量（CBF）的影响，主要是由于降低冠脉灌注压和冠状动脉扩张所致，故对CBF的净效应，决定于冠脉灌注压下降与冠状动脉扩张两者之间的平衡结果。如尼卡地平和异氟醚合用，虽使动脉压下降，但CBF却升高。
CCBD与氟类吸入麻醉药合用，可明显加重对心脏传导系统的抑制。在安氟醚麻醉下（1.2MAC），静注地尔硫卓40ug/kg/min，可使狗发生窦性停搏。维拉帕米同氟类吸入麻醉药合用，对房室传导的抑制程度比与地尔硫卓合用明显。Atiee等报道，上述两种药同安氟醚合用，引起3例房室传导阻滞。苄丙咯延长安氟醚麻醉下狗的房室传导，但在氟烷或异氟醚麻醉下则否。硝苯啶与氟类吸入麻醉药合用，一般对房室传导无明显影响。CCBD并不增加氟类吸入麻醉药对希氏～蒲肯野氏纤维和心室内传导的抑制效应，而维拉帕米和地尔硫卓可对抗氟烷麻醉的狗因用肾上腺素所致的心律失常。维拉帕米可降低氟烷的MAC，氟类麻醉药抑制压力反射，消弱交感神经对CCBD的反应。在1％氟烷麻醉下，静注硝苯啶10ug/kg可降低狗的动脉压和外周阻力，但伴有心率增快和心排血量增加。当吸入氟烷的浓度增加到2％时，动脉压进一步下降，而心率和心排血量却不增加。氟烷、安氟醚和异氟醚均可升高血浆CCBD水平，可能是由于肝脏血流量下降或植物神经系统功能减弱所致。
CCBD和氟类吸入麻醉药合用引起的负性肌力作用，被镁加强，同样也被氯化钙或正性肌力药逆转。从大量临床实践来看，围手术期应用CCBD的患者，可以使用氟类吸入麻醉药。但在氟类麻醉药麻醉的患者，有心力衰竭或传导阻滞时，应不使用维拉帕米或地尔硫卓。
二 静脉麻醉药物
在大剂量阿片类药物静脉麻醉时，一般情况下可以使用CCBD。动物实验资料表明，给狗静注芬太尼150ug/kg或阿芬太尼160ug/kg后，应用CCBD无有害反应，但在血浆地尔硫卓水平＞1000ug/ml时可引起房室传导阻滞。另一项研究观察到，芬太尼麻醉的狗，静注硝苯啶20ug/kg后的血流动力学效应类似于硝普钠。临床上，血管外科患者在阿片类药物麻醉下，静注尼卡地平0.5～2mg，即可明显降低收缩压和舒张压。对左室功能良好，心脏传导系统正常的冠心病患者大剂量芬太尼麻醉时，静注维拉帕米5mg/次，仅使外周阻力和动脉压轻度下降，PCWP和心排血量无明显变化，临床上无不良反应。
巴比妥类药物抑制Ca++从肌浆网中摄取，许多全身静脉麻醉药抑制肌纤维膜的钠钙交换，均可加强CCBD对循环的抑制作用，但Pierrot等用硫喷妥钠100mg/kg麻醉猪时，静注地尔硫卓0.15ug/kg，仅观察到平均动脉压短暂下降，心排血量无变化。目前，来自临床上的资料不多。
三 骨骼肌松弛药
因Ca++可触发乙酰胆碱的释放，故理论上CCBD可加强神经肌肉阻滞药的作用。动物实验表明，CCBD加强琥珀胆碱、维库溴铵的肌肉松弛效应，相互作用部位可能在胆碱能突触后膜。临床上CCBD治疗的患者所需的肌松药量小，两者合用时应进行肌松监测，但抗胆碱酯酶药物对非去极化肌松药的拮抗作用同样有效。
四 心血管药物
CCBD与其它心血管药物的相互作用的研究多为洋地黄药物，其它药物有奎尼丁、β阻滞药及茶碱等。
1、地高辛 直至新近几年，方才明确除维拉帕米能够改变地高辛的药代动力学外，地尔硫卓、尼群地平也能提高血浆中地高辛浓度，增强地高辛对房室结的作用。维拉帕米可降低地高辛的消除率并使地高辛的血清浓度增高约70％，半衰期延长约1/3。这一相互作用对老年患者更为重要，因老年患者地高辛的清除率已经受损，再加用维拉帕米时，可引起洋地黄中毒，故联合应用时，需减少地高辛的维持量并测定其血清浓度。由于尼群地平对原发性和肾性高血压均有效，而且不影响器官的血流灌注，对老年人的窦房结和房室结也无直接影响，并能抑制醛固酮的释放，不发生低钾血症，具有利尿和保护肾细胞防止肾缺血性损伤的作用而被推荐作为第一线治疗用药。但增高地高辛血浆水平的作用使在同地高辛联合使用时出现了由地高辛引起的副作用。因此尼群地平与地高辛联合使用时应同维拉帕米与地高辛联合使用时一样对待。虽然地尔硫卓与地高辛联合使用的安全性尚未确定，有些学者认为，地尔硫卓可完全替代维拉帕米，但其升高血浆地高辛浓度的作用亦应引起重视。硝苯啶与地高辛联合使用能否增加血浆地高辛浓度仍存在着争论。Ebner等人对74例患者进行为期3个月的治疗，没有观察到硝苯啶与地高辛之间有相互作用，地高辛的分布容积和消除半衰期没有变化。而有一组研究报道，硝苯啶能使血浆地高辛浓度增高45％，是由于地高辛经肾脏的清除率降低所致。故现时主张，硝苯啶和地高辛联合使用时，不一定要减少地高辛的用量，但应监测地高辛的血浆浓度。
2、奎尼丁 Maisel等报道了在口服奎尼丁期间静注维拉帕米后发生了低血压，而在停用奎尼丁后，再次给患者相同剂量的维拉帕米（5mg），血压则未再下降。则原因可能是由于维拉帕米和奎尼丁合用拮抗了儿茶酚胺对α～肾上腺素能受体的作用所致。
3、β受体阻滞药 前已述及（见第三节），维拉帕米因有房室结阻滞作用及负性肌力作用不宜与β阻滞药合用，但硝苯啶与
β阻滞药合用不仅可提高疗效，而且可减少硝苯啶的副作用。
五、其它 ：茶碱类药物：CAMP增强肌浆网摄取Ca++使之隔离，降低细胞内Ca++浓度。茶碱类药物对破坏CAMP的磷酸二酯酶有抑制作用，因而可拮抗CCBD对心血管系统的影响。反之，CCBD对氨茶碱引起的心律失常也有疗效。CCBD同局麻药合用能加强后者的心脏毒性。尽管维拉帕米并不影响利多卡因的药代动力学，但利多卡因通过增加维拉帕米的最初分布容积和总清除率，而减低血浆维拉帕米水平。
第四节 钙通道阻滞药在围手术期的应用
一、抗心肌缺血及围术期心肌再梗塞的作用
围术期心肌缺血的主要原因为血流动力学的改变和（或）冠脉痉挛。 前已述及（见第二、三节），CCBD作为抗心绞痛的基础药物对冠脉痉挛有明显疗效，术前停用CCBD
可诱发心绞痛，而持续服用地尔硫卓，术中血流动力学变化较对照组并无差异。曾有报导，预充液中加入维拉帕米，使术前严重冠脉痉挛发作的患者在冠脉搭桥术（CABG）中及术后均未出现冠脉痉挛，维拉帕米可有效地预防围术期冠脉痉挛的发生。冠心病（CAD）患者行非心脏手术，用地尔硫卓0.15mg/kg静注，以3～5ug/kg/min静滴，能降低心肌缺血的发生率，而几乎无心血管副作用。由于CCBD可降低心肌氧耗，扩张冠状动脉而增加心肌氧供，有利于围术期心肌氧的供需平衡。此外，CCBD可抑制血小板聚集，有利于防止冠脉血栓的形成，可起到预防心肌再梗塞的作用。Boden报导一组病例，服用地尔硫卓可显著降低心肌再梗塞的发生率和死亡率。笔者在CABG围术期给予CCBD治疗，也观察到有利于改善心肌缺血及降低术后心肌再梗塞的发生。
二 、 抗心律失常作用 前已述及（见第二、三节），维拉帕米为治疗室上性心动过速的一线药物，而阵发性室上性心动过速是围手术期常见的心律失常，维拉帕米治疗对成人和儿童同样有效。法利帕米（Falipamil）是一新的CCBD，曾报导应用于11例围术期窦性心动过速患者，取得良好的效果，而且不伴有血压下降。因缺血引起的室性心律失常，CCBD治疗效果显著。
三、 抗高血压作用 CCBD可用于防治围术期高血压。维拉帕米0.1mg/kg静注或 硝苯啶10mg舌下含化,可以预防喉镜的升压反应，而对心率无影响。硝苯啶10mg溶于2ml盐水注入口腔，可快速有效地控制术中高血压，并可有效地预防和治疗气管拔管时的血压升高，尼卡地平用于嗜铬细胞瘤控制降压，其效应可能为阻滞突触后膜α2受体和抑制儿茶酚胺从肿瘤中释放。硝苯啶10mg滴鼻，控制颈动脉内膜切除术后高血压，效果良好，同时心脏指数和混合静脉血氧饱和度升高，PCWP下降。Mullen等将地尔硫卓静注、硝苯啶滴鼻和硝普钠静滴治疗CABG术后高血压的效果作了比较，等效剂量各为150～300ug/kg、20～50mg和1ug/kg/min，只有地尔硫卓降低心率和心肌氧耗，地尔硫卓和硝苯啶降低左室收缩功能指数，硝普钠降低心肌乳酸的摄取。尼卡地平作用时间短（7分钟）、起效快（2分钟），无明显负性肌力作用，很少发生低血压和传导阻滞等并发症，使得它在处理围术期高血压方面成为令人注目的药物。尼卡地平用于术后高血压，显效较硝普钠快，不改变心率，无停药后反跳现象，而且不降低前负荷，可增加心脏指数。用尼卡地平控制围术期高血压，心肌缺血的发生率明显低于硝普钠。CCBD降压的特点是快而确实，外周阻力下降，减轻了心脏的后负荷，有轻度利尿作用，无快速耐药性，对有心肌缺血及脑血管病术后的高血压治疗更为合适。笔者在CABG体外循环转流中给予CCBD控制血压，效果优于硝普钠、硝酸甘油、氯丙嗪等其它药物。
四、 麻醉中控制性降压的应用 CCBD用于术中控制性降压已取得较好效果。Zimpfer等静注维拉帕米0.07mg/kg，使动脉压下降10～20％。尼卡地平在髋关节手术中降低动脉压，外周阻力下降而心排血量增加。在血管外科给予尼卡地平控制高血压，心率和左右心充盈压均没有变化。笔者在动脉导管未闭切断缝合术中静注维拉帕米0.1mg/kg，可使血压下降25.6%，继之用硝酸甘油把平均动脉压降至并维持在40mmHg，硝酸甘油的用量并不随降压时间的延长而增加，控制性降压的维持很平稳，而且心率较降压前亦不增快，脑氧饱和度亦无下降。平均动脉压降至并维持在40mmHg长达120分钟，术后亦无任何并发症。
CCBD控制性降压对颅内压的影响临床报导不多。Azar等观察到地尔硫卓对术前颅内压正常者行控制性降压时，颅内压并不升高，但原颅内压升高者则可升高。CCBD用于麻醉中控制性降压的优点为：（1）在低灌注时由于冠状动脉和脑动脉扩张，可使心、脑保持最大的血流灌注。（2）可抑制反射性心缩力增强和心率增快。（3）无高血压反跳现象。
五、 心脏手术中心肌保护 心脏直视手术中的心肌保护是一非常棘手的问题，目前的各种保护措施均难以使心肌在阻断血运期间免遭缺血、缺氧及再灌注损伤的打击。实验表明，维拉帕米可降低缺血心肌细胞的酸性度，改善心肌细胞的代谢以及良好的缺血耐受能力。文献报导，CABG的患者于主动脉阻断前静注尼卡地平，对照组中可监测出乳酸代谢产物，而尼卡地平组则否，心脏局部区域的射血分数在尼卡地平组显著改善。心脏停跳液中加入维拉帕米或地尔硫卓可明显减少犬心肌细胞内钙、水含量及血清肌酸激酶水平，超微结构改变轻微，血流动力学恢复良好。Watts等的实验研究观察到，低浓度（LNM）尼索地平于缺血前10分钟、缺血期及再灌注时加入灌注液使心肌血流动力学恢复良好，组织内ATP消耗减少，冠脉流量增加，复灌期间无灌流现象减轻。美国心肺血液研究所人员详尽的研究证明，硝苯啶可有效地保护缺血和再灌注期心肌的损伤。随机临床实验表明硝苯啶加入心肌保护液中使高危病人术后低心排血综合症减少，血流动力学改善，放射性核素扫描证实减轻了心肌损伤。但临床上对CCBD在阻断心肌血运时的保护作用仍持保守态度。
六 、 恶性高热 实验资料提出CCBD能防治 恶性高热或作为坦曲洛林（Dantrolene）治疗的辅助用药。
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