围术期抗凝与凝血问题在心血管手术中具有重要的意义。随着现代医学研究的不断发展，围术期抗凝和促凝血药物研究与应用日臻完善。血液保护（Blood Conservation）和血液麻醉（Blood Anesthesia）等概念的提出，表明人们对抗凝与促凝生理、生化和病理过程的全面认识，这对于手术的成功与否，以及减少输血引起的传染性疾病的发生至关重要。

　　一、正常的生理止血促凝和抗凝机制
　　正常生理止血促凝和抗凝机制是一个复杂的生理、生化和病理过程,主要包括相互关联的三个部分：血管收缩和血小板反应、凝血和抗凝血系统及纤维蛋白溶解系统。
　　（一）血管的止血促凝和抗凝功能
　　正常血管内壁衬托着一层内皮细胞（EC）,内皮下由胶原与平滑肌细胞和其他组织相连,形成内皮层、中层及外层三层组织，给血流提供了光滑的表面,把血管内外分开,起屏障作用。
　　1、内皮细胞的止血促凝和抗凝功能
内皮细胞组成巨大的内皮系统,能产生多种生物活性物质, 在形成血栓、止血和调节血管张力等方面起重要作用。 内皮细胞通过分泌一些蛋白质来实现其止血功能。其中包括有保持血管壁完整性的、具有粘附蛋白作用的粘连复合物；有可使血管平滑肌收缩的内皮素；有可使血小板粘附和聚集血管性血友病因子（vWF）；有在某些因子刺激下所产生的血小板活化因子，此外还有促凝因子如组织因子和纤溶酶原活化剂抑制物（PAI）。由此可见内皮细胞从多方面发挥止血与促栓功能。
　　在正常情况下，血管内皮（EC）的表面不会形成血栓，是因为正常EC还具有许多抗凝功能。
　　（1）生成和释放血管松弛的物质，主要包括前列环素类及内皮衍生松弛因子。
前列环素（PGI2）主要作用是抑制血小板聚集。EC内含有PGI2合成酶，其能利用在EC附近或EC上由血小板所释放的内过氧化物，合成PGI2，使PGI2与由血小板合成的血栓烷A2（TXA2）的比值保持在一定水平的平衡，因为二者的作用正相反。PGI2与血小板膜上的受体结合后激活腺苷酸环化酶，使cAMP的形成增多。血小板内cAMP浓度增高时，聚集受抑制，同时血小板变形、血小板第三因子活性及血小板的释放反应亦受抑制，具有抗血栓形成的作用。
　　内皮衍生松弛因子（EDRF）能弥散入平滑肌细胞，引起平滑肌松弛，还能刺激血小板鸟苷酸环化酶，使cGMP水平升高而抑制血小板聚集。研究已证实EDRF就是一氧化氮。
　　（2） 生成和释放抑制血小板粘附和聚集的物质，除EDRF和PGI2外，EC尚能生成6-酮-PGE1和13羟十八碳二烯酸等物质抑制血小板。
　　（3） 生成抗凝血酶的物质，其中包括粘多糖类、抗凝血酶-Ⅲ（AT-Ⅲ）、血栓调节蛋白（TM）和其他抗凝物质。
　　（4） 促进纤溶活性的功能，纤维蛋白溶解系统的基本过程是纤溶酶原在各种活化物的作用下，转变为具有活性的纤溶酶。纤溶酶在EC表面上将已生成的纤维蛋白或血块中的纤维蛋白溶解。EC合成和分泌的与纤溶酶原激活有关的蛋白质主要有组织型纤溶酶原活化剂（t-PA）和尿激酶型纤溶酶原活化剂（u-PA）。
　　2、中层及外层中的胶原
血管受损时胶原暴露，作用于血小板，使血小板聚集。
　　3、血管收缩
　　血管受损时，血管平滑肌通过轴突反射使血管收缩，血流减慢，有利于血凝和止血。此外，损伤激活或产生一些因子，都可使血管收缩，出血减少或停止。单纯血管收缩在止血中所起的作用是短暂的，必需在血小板、凝血等因素的共同作用下，方能使受损血管处形成血栓而出血停止。
　　（二）血小板的生理功能
　　血小板是无核细胞,来自于骨髓的巨核细胞系,正常血液中血小板数为10～30万/mm3,寿命为7～10天。
　　1、 血小板的结构
　　血小板的表面结构主要由细胞外衣与细胞膜组成。细胞外衣主要由各种糖蛋白(glycoprotein,GP)，如GPIb、GPⅡb、GPⅢa、GPⅣ和GPⅤ组成。细胞膜含有多种酶和各种受体，如血栓烷受体、胶原受体、凝血酶受体、ADP受体、肾上腺素受体和前列腺素受体等,这些物质在血小板激活中起着重要的作用。
血小板细胞内含有多种细胞器，最重要的是各种颗粒成分，如致密颗粒包含ADP、ATP和5－羟色胺等，α颗粒含有凝血因子和糖蛋白等，溶酶体包含各种酸水解酶。
　　2、血小板的止血功能
　　止血是一个有多种细胞或成分共同参与的一个复杂的、连续的过程、通常可人为地分为初期止血与二期止血两个阶段。
　　（1） 血小板的初期止血功能
　　当血管内皮损伤胶原暴露后，血液中的血小板在血管性血友病因子（vWF）存在下吸附于胶原表面。粘附的血小板被胶原或局部形成的凝血酶所激活，就发生释放反应和花生四烯酸代谢，由前者分泌释放的ADP或由后者形成的血栓烷TXA2均可引起血小板聚集，血浆纤维蛋白原参与聚集团块-白色血栓的形成。
内皮细胞分泌的一种前列腺素PGI2，其作用正好与血管损伤处血小板激活分泌的另一种前列腺素TXA2相反。二者的平衡控制着初期止血，在血管损伤部位胶原裸露处，血小板激活释放TXA2，促进血小板聚集和血小板栓的形成，而在血管损伤之外，内皮细胞继续分泌PGI2，阻止血小板沿着正常内皮层血管壁聚集。
任何原因引起的TXA2和PGI2失衡或vWF合成的不足与缺陷，都将引起初期止血的异常。
　　（2）血小板的二期止血功能
　　初期止血形成的血栓很脆弱，二期止血加强了易脆的血小板栓从而停止出血直至组织修复。血小板在二期止血过程中的重要作用主要表现在：①血小板具有"内源性凝血因子"，包括血小板纤维蛋白原、因子Ⅴ、因子Ⅷ/ vWF、因子ⅩⅠ与因子ⅩⅢ等，这些因子在血小板活化时被释放，参与凝血过程；②血小板表面的促凝活性，在活化血小板的膜表面，在Ca2+的参与下，因子Xa与着床的Va结合形成了凝血酶原酶，凝血酶原也可通过Ca2+与膜磷脂结合。因此凝血酶原与凝血酶原酶浓度大大增加，使凝血酶原迅速转变成凝血酶；③胶原诱导的凝血活性，洗涤血小板与胶原温育可以纠正因子ⅩⅡ缺乏症患者的凝血缺陷。血小板的这种促凝活性与膜结合的血小板因子ⅩⅠ相关；④接触产物生成活性，血小板可能通过其表面负电荷，使因子ⅩⅡ容易被激肽释放酶水解活化，这称为接触产物生成活性。

　　（三）凝血过程
　　血液凝固是一系列蛋白质水解活化的连锁反应,一般可分为凝血酶原激活物形成、凝血酶形成和纤维蛋白生成三个阶段。参与的凝血因子包括以罗马数字编号的12个凝血因子和前激肽释放酶(Pre-K)、激肽释放酶（Ka）、高分子激肽原（HMWK）、血小板磷脂（PL或PF3）等。凝血过程需要磷脂表面的存在，在凝血过程中只有几种凝血因子能与磷脂表面相互作用。一种磷脂表面是血小板激活后暴露的血小板因子Ⅲ (PF3) 或称血小板磷脂，在血管内血小板磷脂表面上进行的凝血通路叫内源性凝血通路。另一种磷脂来源是从损伤细胞膜上释放出来的，称组织因子（TF）或凝血激酶，在此磷脂表面上进行凝血通路叫外源性凝血通路。各种抗凝药物如肝素,即作用于凝血过程的不同环节而发挥作用。
　　（四）抗凝和纤溶机制
　　在生理情况下，一定有少量凝血因子被激活、血小板被活化和血管内皮受损等现象发
生，但是由于肌体内同时存在有抗凝功能和纤溶系统与凝血系统处于动态平衡，从而保持血流通畅。
　　1、 抗凝机制
　　抗凝功能可分为细胞和抗凝因子两部分。
　　细胞抗凝，首先，正常的内皮细胞即具有抗血栓功能。内皮完整时细胞形成强阴离子湿性表面，同时分泌ADP酶、PGI2或局部抗凝物质（蛋白C－蛋白S系统）等，减少血小板粘附和聚集。其次，网状内皮系统细胞可以清除进入血循环的促凝物质。实验证明当给动物注射凝血酶时，若先给以墨汁封闭网状内皮系统则动物发生DIC，否则不发生DIC，说明网状内皮系统细胞具有"抗凝"作用。
抗凝因子，在血液抗凝功能中发挥更为重要的作用，主要有三个体系：抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ〕、蛋白C系统和组织因子途径抑制物。
　　抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ〕，ATⅢ是一种α2－球蛋白，丝氨酸蛋白酶抑制物。是血浆内生理性抑制物中最重要的抗凝物质，对凝血酶的抑制80%要靠它来实现。先天性AT-Ⅲ缺乏是发生静脉血栓与肺栓塞的常见原因之一。获得性AT-Ⅲ缺乏一般因合成障碍（如肝功受损）或消耗过度（DIC、脓毒血症、深静脉栓塞等）所致。肝素存在时，则AT-Ⅲ与凝血酶的亲和力可增强100倍，可明显加强AT-Ⅲ对凝血酶的灭活。若去掉血浆中的AT-Ⅲ，则肝素几乎不起作用。
　　蛋白C系统，蛋白C受凝血酶激活成为活化蛋白C（APC），APC通过灭活凝血因子Ⅴ和Ⅷ而发挥抗凝功效，此外它还可阻止因子Xa与血小板的结合并能促进纤溶酶原激活。蛋白C受凝血酶激活时必需有一种辅因子，即血栓调节蛋白（TM），它的存在可使凝血酶激活蛋白C的能力提高产量1000倍以上，这一过程还需Ca2+参与。蛋白C系统的另一成员是蛋白S（PS），缺乏PS血浆中，APC抗凝活性明显降低。这一系统还有一负调因子-蛋白C抑制物（PCI），它通过鉴定1：1形成复合物而灭活APC。
组织因子途径抑制物，是组织因子（TF）凝血机制的主要拮抗物质，除抑制Ⅹa及TF/Ⅶa外，还能抑制胰蛋白酶，对纤溶酶及糜蛋白酶也有轻微抑制，但不抑制凝血酶、活化蛋白C、t-PA等。
　　2、纤溶机制
　　在凝血过程中也同时激活纤溶系统，使纤溶酶原转化为纤溶酶。纤溶酶能将沉积的纤维蛋白溶解。纤溶系统与凝血系统相对平衡，并参与组织修复等多种功能。
纤维蛋白溶解系统主要由纤溶酶原、纤溶酶和纤溶酶原激活物及激活抑制物组成。纤溶酶原主要被组织或血浆的纤溶酶原激活物激活而成为纤溶酶，纤溶酶原激活物是与细胞膜有关的丝氨酸蛋白酶,一般分为尿激酶型纤溶酶原激活物（u-PA）和组织型纤溶酶原激活物（t-PA）,此外还有链激酶。其中最重要的是 t-PA,它是一种存 在于血管内皮细胞及其它组织的精氨酸特异性的丝氨酸蛋白酶,与纤维蛋白有很强的亲和力。
纤溶酶原激活物吸附于血纤维凝块上，激活与纤维蛋白原结合的纤溶酶原，并能防止被纤溶酶原激活抑制物（PAI）迅速灭活。PAI能特异性地抑制纤溶酶原激活物,PAI的增高可见于缺血性心脏病手术后，有研究提示冠脉痉挛和心肌缺血与纤溶活性受损和PAI升高有关。
　　纤溶酶将纤维蛋白或纤维蛋白原肽链上各部位的赖氨酸－精氨酸键逐步水解，分割成可溶性小肽，即D－二聚体和纤维蛋白降解产物（FDP），是临床检查纤溶活性的重要指标。FDP通过抑制凝血酶与纤维蛋白的聚合作用和血小板的正常功能，使纤维蛋白形成减少。此外纤溶酶原还激活XII，也影响激肽释放酶、激肽和补体系统。
　　另外,血浆中还存在一些纤溶酶的抑制物,如α2抗纤溶酶、α1抗胰蛋白酶和α2巨球蛋白等,通过直接抑制纤溶酶达到抑制纤溶作用,防止广泛和无法控制的纤溶发生。
　　正常情况下,FDP的半衰期为9小时,由网状内皮系统吞噬,在肝脏代谢,通过肾脏排出体外。纤维蛋白溶解药如链激酶、尿激酶可直接或间接的作用于纤溶系统某些环节，最终通过裂解纤溶酶原的精氨酸-缬氨酸链形成纤溶酶而发挥作用。

　　二、体外循环与止凝血功能紊乱
　　体外循环并发出血的原因较复杂，但主要与血小板、凝血因子和纤溶系统的异常改变有关。 血小板的功能异常和纤溶系统的激活是出血的重要因素。据报道,心脏外科大约有10%～20%的病人是由于凝血方面的原因,需要输注血液制品,3%的病人需要重新手术止血。一般把术后3小时或更短时间，引流量大于200～300ml/h视作术后出血，持续出血50～100ml/h就应该进一步检查。
　　（一）外科创伤及止血：围术期出血须检查凝血实验如凝血酶原时间（PT）和激活部分凝血活酶时间(aPTT)等辅助诊断。如果术后第1小时引流量大于300ml,第2小时引流量超过150～250ml,几乎所有病人均需要外科止血。围术期出血必须针对病因治疗,正如血友病患者的出血只有通过提高因子Ⅷ水平,才能完全止血。同样,动脉结扎线滑脱,只有手术重新止血才行。应综合考虑,正确作出判断和恰当处理。尽管创伤和外科手术期间血浆纤溶活性升高,术中凝血因子消耗增加,但手术后由于纤溶活性"关闭",尤其是PAI的急剧增加,加上应用了某些止血药物, 术后2～3天可出现继发性高凝状态,可能导致血栓形成,应引起足够重视。
　　（二）血小板数量减少
　　在心脏手术时，体外循环一开始，血小板就可降至正常水平的30%-50%，转流停止时一般维持在（80-90）×109/L以下。一般情况下，血小板在术后数小时内呈回升趋势，但在数后第一天可再度下降，术后5-7天基本恢复正常；少数病人甚至可超过术前水平，以后再逐渐恢复正常。体外循环后，血小板数的减少与体外循环的时间呈反比，而出血量则与体外循环时间呈正比。
　　体外循环中物理因素和生化因素是引起血小板减少的主要原因。物理因素包括：人工心肺机及其管道等非生物材料表面对血小板的粘附、聚集所致血小板的消耗和机械性破坏，其中膜式氧合器对血小板影响较小，而鼓泡式氧合器可使血小板数量减少30%-80%；心内负压吸引的剪切应力对血小板的激活所致消耗。生化因素包括：含血小板数量低的库血的输入和血液稀释；转流时，氧气泡对血液补体和凝血系统的激活引起血小板消耗；鱼精蛋白中和肝素形成复合物可使血小板发生消耗性聚集而减少。
　　异常出血且血小板数量小于60,000/mm3或出血时间>22min时，可考虑输入血小板。
　　（三）血小板功能缺陷
　　血小板功能缺陷的原因有以下几种：
　　1、 血小板膜糖蛋白GPIb减少转流后血小板膜糖蛋白GPIb因纤溶酶的水解而从血小板膜上脱落，使vWF无法与GPIb结合，导致血小板粘附功能减低。
　　2、 膜糖蛋白GPⅡb/Ⅲa减少及纤维蛋白（原）降解产物 转流使70%血小板膜上的纤维蛋白原受体即膜糖蛋白GPⅡb/Ⅲa的分子数明显减少，致使血小板聚集功能减低；由于纤维蛋白（原）降解产物的存在，干扰了血小板与纤维蛋白原的结合，造成血小板聚集功能下降。
　　3、 机械刺激、凝血酶形成和红细胞破坏等 这些因素激活血小板，使其释放PF4、GMP-140和ADP等增多，TXB2和MDA血浆水平增高，引起血小板激活、内容释放后的功能缺陷。
　　4、 心脏外科许多常用的药物 围术期影响血小板功能的药物很多（表1）。尤其是阿斯匹
林和非类固醇类抗炎药物。冠心病病人常采用口服小剂量（50mg/d)阿斯匹林预防心肌梗塞和脑卒中。阿斯匹林可使环氧酶活性部位发生不可逆的乙酰化,使其失活，从而抑制血小板TXA2和PGI2的合成。阿斯匹林可抑制血小板聚集和释放。
　　血小板功能异常体外循环后出血的重要原因。对于术前血小板聚集功能减低或释放反应增强时，可于术前输注浓缩血小板6-8单位，并于术后2-3天再输注一次，可纠正血小板功能缺陷。对于体外循环后引起的血小板功能减低，可在术中应用抑肽酶或用去胺加压素（DDAVP）保护和增强血小板功能。对于术前使用的影响血小板功能的药物，由于血小板半衰期为7～9天，故至少应在手术前1周停用，以恢复血小板功能。

　　表1 常见的损害血小板功能的药物
　　A.抑制血小板功能的药物：
　　　　a.环氧酶抑制剂：阿斯匹林、消炎痛、布洛芬、保泰松、硫氧唑 酮等。
　　　　b.升高细胞内cAMP水平：
　　　　　　腺苷酸环化酶活化剂：腺苷、异丙肾上腺素、PGI2、PGE1、PGD1、PGD2。
　　　　　　磷酸二酯酶抑制剂：潘生丁、茶碱、咖啡因、氨茶碱。
　　B.机制尚不清楚的血小板功能抑制剂：
　　　　H1受体拮抗剂：苯海拉明。
　　　　β受体阻滞药：普奈洛尔。
　　　　钙通道阻滞药：地尔硫唑、维拉帕米。
　　　局部麻醉药
　　　青霉素及半合成青霉素：青霉素、青霉素G、羧苄青霉素等。
　　　酚噻嗪类：氯丙嗪、三氟拉嗪。
　　　三环类抗抑郁药：阿米替林、多虑平、丙咪嗪。
　　　血管平滑肌松弛药：硝酸甘油、硝普钠、肼苯哒嗪。
　　C.引起血小板减少的药物：
　　　头孢噻吩、乙酰唑胺、利尿酸、速尿、肝素、鱼精蛋白、奎尼丁

　　（四）凝血因子减少
　　体外循环中凝血因子减少最明显的是纤维蛋白原、凝血酶原和因子Ⅴ、Ⅷ。凝血因子减少的主要原因有：
　　1、 肝素的作用：体外循环时需用肝素，肝素可灭活多种凝血因子。
　　2、 异物表面：人工心肺机和非生物性材料表面，可激活凝血系统，使凝血因子消耗增多。
　　3、 血液稀释和库血输入：体外循环常规预充使凝血因子浓度下降至正常的50%-60%。库血中缺乏凝血因子，大量输入也可引起凝血因子浓度降低。
　　5、纤溶系统激活，凝血因子被消耗。
　　除低纤维蛋白血症可以诊断外，其它凝血因子很难诊断。通常凝血因子降低对照值的30%，TT延长，才出现凝血异常。因子Ⅴ、Ⅷ降低，PTT延长，输入新鲜冰冻血浆（FFP）和冷沉淀或新鲜血液可以治疗。尽管体外循环后不推荐常规输入FFP，但在某些情况下可以使用：体外循环时间大于4小时；在最初肝素中和后重新肝素化；胸主动脉瘤人工血管移植；冠状动脉外科同时作颈动脉手术；在低纤维蛋白血症输注冷沉淀比FFP要好。
　　（五）纤溶活性亢进
　　原发性纤溶活性亢进非常罕见。体外循环导致纤溶活性亢进的主要原因有：
　　1、 组织纤溶酶原激活物（t-PA）和因子ⅩⅡa水平增高。
　　2、 纤溶酶原自我活化
　　3、 纤溶酶抑制物（α2-PI）减少。
　　体外循环导致纤溶活性亢进可用氨甲苯酸（PAMBA）和抑肽酶抑制纤溶活性。继发性纤溶亢进（FDP升高）常常有明显的循环紊乱、酸中毒和微循环障碍,可伴有多种凝血异常,应对微循环状态作出估计,及早补足血容量、使用正性肌力药和纠正酸中毒。
　　（六）肝素和鱼精蛋白:
　　体外循环后肝素在手术室内拮抗要完全,在大部分情况下全血激活凝血时间ACT应基本恢复至基础值。术后异常出血要排除残余肝素和肝素反跳。由于组织和内皮细胞中的肝素重新入血,存在延迟的肝素化。在外周血管疾病和没有连续复温时多见，复温时要维持一个外周温度与鼻咽温的合适梯度。残余肝素效应时，ACT延长，TT（凝血酶时间），PT（凝血酶原时间），PTT（部分凝血酶原时间）均延长。相对于肝素反跳,肝素血回输可以引起重新肝素化,小剂量鱼精蛋白可以反转,一般是每100ml肝素血给3～5mg的鱼精蛋白。过多的鱼精蛋白也可以导致抗凝效应,在鱼精蛋白拮抗以后又重新转机的病人,比较aPTT和TT可以有所帮助,肝素和鱼精蛋白都延长aPTT,但只有肝素延长TT。离开手术室时鱼精蛋白-肝素中和比小于1:1时更易发生肝素的原因,而当鱼精蛋白-肝素中和比大于3:1时提示鱼精蛋白引起的出血。
　　（七）其它:低温可以抑制凝血蛋白的作用,引起血小板膜蛋白的功能异常,使纤溶系统活性增高,术后温度过低明显增加异常出血的发生率。病人的性别、年龄、手术种类（二次手术）和外科医师的手术熟练程度等也与术后异常出血有关,女性和老年病人异常出血的发生率增加。
　　三、体外循环期间凝血功能监测
　　心脏外科术前对病人的整个止血功能应该作出评估和判断。体外循环时必须对肝素的抗凝效果作出评估，肝素化不足可危及病人生命。体外循环后更需要通过监测，指导肝素的拮抗和对凝血功能异常作出正确判断和治疗。
　　（一）凝血功能评估:
　　1、重视病史：对所有心外科病人都应仔细的询问有关出血病史，外科小手术或拔牙时是否有出血过多。家族出血病史、用药（如阿斯匹林、华法林等）史，月经史。有否肝脏疾病、尿毒症及其它影响凝血系统的重要合并症。
　　2、凝血功能的实验室检查:尽管阳性率较低,术前应进行必要的凝血功能检查。一般包括PT、PTT、血小板计数、出凝血时间等。
　　（1）凝血酶原时间（PT）:主要监测外源性和共同通路的凝血功能。抗凝分离血浆,加入组织因子,测量血凝形成的时间。参考值用Quick一步法为12～14秒。凝血酶原活动度为80％～100%。当凝血因子Ⅶ、Ⅴ和Ⅹ小于正常值的50%时,PT明显延长。凝血酶水平为正常值的30%或纤维蛋白原浓度为100mg/dl时,PT轻微影响。
　　（2）部分凝血活酶时间(PTT）:监测内源性和共同通路的凝血功能。枸橼酸盐抗凝血液离心,将血浆加入含有钙、部分凝血酶原活酶的试管温浴,观察血凝的时间。正常为73～84秒。当凝血因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅻ和Ⅺ缺乏时,PTT延长。白陶土或硅藻土可以加速凝血,称为激活部分凝血活酶时间(aPTT)。抗凝血浆暴露于白陶土或硅藻土表面激活,加入稀释的磷脂悬浮液激活,测量血凝形成的时间。一般为35～45秒,较对照值延长10秒以上才有意义。凝血因子Ⅻ、Ⅺ、Ⅸ、Ⅷ、Ⅴ、Ⅹ和纤维蛋白原不足时aPTT延长,对肝素化的监测也有意义。
　　（3）血小板计数:直接计数全血中血小板的数量。正常值为10～30万/mm3。不提供血小板功能的信息。
　　（4）出血时间：皮肤毛细血管被刺伤出血到停止的时间。用Duke法为1～4分钟。能反映血小板的数量和功能。当血小板数量小于5万/mm3时,出血时间延长。药物如阿斯匹林即使血小板计数正常,出血时间也延长。
　　（5）凝血时间：监测内源性通路的凝血功能。血液离体后接触带阴电荷（玻璃）的表面,因子Ⅻ被激活,其它凝血因子也相继激活,使纤维蛋白原转变为纤维蛋白,观察整个过程所需时间。正常值试管法为4～12分钟,玻片法为2～5分钟。凝血时间延长见于因子Ⅻ、Ⅺ、Ⅸ、Ⅷ和纤维蛋白原不足时。
　　（6）纤维蛋白原:属非常规监测。用标准生物化学分析方法检测。正常值为170～370mg/dl。纤维蛋白原小于150mg/dl才有意义。
　　（二）抗凝监测:
　　体外循环用肝素抗凝,由于存在肝素效价、肝素与ATⅢ的亲和力、个体差异、温度和给药方法等影响,为确保肝素的足够抗凝效果，必须常规进行监测。该监测必须准确反应肝素的抗凝效果，简便易行,快速可靠,ACT监测目前仍然是应用最广泛，能反映肝素活性的监测。体外循环后期，尤其是出现血凝功能障碍，肝素浓度测定、血栓弹力图分析和其它凝血功能的监测手段，可以提供进一步的信息。
　　1、全血激活凝血时间（activated clotting time, ACT）: 体外循环肝素化用ACT监测,简便快速,重复性良好，是监测肝素抗凝效果的金标准。监测方法有手工操作和自动机测两种。手工操作一般取2ml全血,加入含有硅藻土或白陶土的试管,37℃温浴,不断振荡，观察出现血凝点。国外70年代初期出现自动ACT监测仪HEMOCHRON（International Technidyne Cor. Metuchen,NJ）。国内80年代中期中国科学院科仪厂生产的ACT监测仪用于临床。自动机测硅藻土试管内有一磁棒,取2ml全血加入试管混匀，放于磁力探测井内旋转,自动加热使样本保持在37℃，血凝出现即报警计时。ACT正常值70～130秒。ACT值除肝素作用外，依赖于血小板和纤维蛋白的相互作用。
　　体外循环肝素抗凝，Bull等进行了经典的研究，得出肝素和ACT的量效反应曲线，结论为ACT小于300秒可能血栓形成。为确定更准确的肝素足够抗凝，Young和Davies等检测了纤维蛋白单体或纤维蛋白肽A2水平，血小板激活以TXB2的产生为指标，发现ACT小于400秒时，有凝血前体和血小板激活。因此，体外循环ACT值多数单位规定大于400秒,而阜外心血管病医院规定大于480秒。
　　体外循环坚持ACT常规监测非常重要，肝素化尽量不要外周给药，确保血管内给药，确证肝素及其量。除紧急状态外，坚持ACT监测（表2），在不能证明确实肝素化前不能转机。虽然肝素－ACT量效曲线在鱼精蛋白拮抗肝素时有一定的指导作用，但由于体外循环时肝素和ACT并不完全呈线性相关，在肝素有足够抗凝ACT值时，并不能完全抑制凝血酶的形成。体外循环后ACT延长，见于残余肝素效应、血小板数量和功能损伤，低纤维蛋白血症等。为判断是否为肝素的作用，可监测肝素浓度。在监测残余肝素作用方面，aPTT较ACT敏感。ACT对判断其它凝血功能障碍无意义，包括凝血因子的缺乏、血小板功能和纤维蛋白溶解过程。凝血因子Ⅲ缺乏和血小板减少时，ACT可能正常，因为硅藻土只能激活内源性凝血系统。

　　表2 体外循环肝素化期间ACT的监测
　　　步 骤 处 理
　　测定ACT基础值 如果ACT>300秒，重复测ACT。
　　肝素化 体外循环预充1000～2000u（约0.5mg/kg），体内肝素400u/kg。
　　测定体外循环前ACT值 如果ACT<480秒，追加肝素。同时确定病人是否得到肝素？ATⅢ水平？给FFP？肝素耐药：肝素量大于5.5～6mg/kg,ACT<480秒。
　　体外循环期间监测ACT 体外循环后3分钟检查ACT，以后每隔20～30分钟重复，复温后适当缩短监测时间。　　如果400秒>ACT>350秒，追加肝素0.5mg/kg。如果ACT<300秒，至少追加1～2mg/kg肝素。
　　肝素拮抗 首次鱼精蛋白量2mg/kg，检查ACT值，估计追加鱼精蛋白量，鱼精蛋白/肝素比可达0.8～1.5/1。估计凝血功能。

　　2、肝素浓度:由于肝素效价、肝素与ATⅢ亲和力、个体差异、温度等因素的影响，肝素浓度监测肝素化意义较差，但体外循环后期指导肝素拮抗有重要意义。测定方法有鱼精蛋白滴定法、荧光底物分析法等。鱼精蛋白滴定法的基本原理是一定量的鱼精蛋白可以中和一定量的肝素，即1mg鱼精蛋白中和100u肝素，含不同浓度鱼精蛋白的试管加入肝素血样本，通过观察出现血凝块判定肝素浓度，准确性较差。荧光底物分析法是将血样本加入含ATⅢ的正常血浆中，再加入凝血酶原标准液，形成ATⅢ-肝素-凝血酶原复合物和剩余凝血酶原，则剩余凝血酶原的量与样本肝素含量成反比，再加入纤维蛋白原样物质，剩余凝血酶原会将其裂解形成荧光样物质，分析其荧光强度，与标准曲线比较即得肝素浓度。荧光底物分析法比较准确，结果不受其它抗凝剂、纤维蛋白原、ATⅢ和温度的影响，缺点是操作复杂，价格昂贵。正常情况下肝素浓度4U/ml足以抗凝,肝素浓度大于2～3U/ml,一般ACT值大于300秒。需要强调的是肝素浓度不能反应肝素抗凝效果，特别是ATⅢ缺乏患者。通过监测肝素浓度可以了解体内肝素水平，在体外循环后肝素拮抗时判断中和效果和肝素反跳，估计鱼精蛋白用量。
　　3、血液粘滞弹性实验:
　　血液粘滞弹性实验如血栓弹力图（Thromboelastography, TEG）和声凝分析（Sonoclot analysis）,主要检查血小板与血浆凝血系统的相互作用,从最初血凝形成到血凝发展、回缩和溶解的整个过程。
　　（1）TEG: TEG实验最早由麻醉医师在肝脏移植时监测凝血功能，近几年用于体外循环后凝血异常。它可以提供血栓形成全过程的有关信息，包括血栓形成速度、强度和远期稳定性。通过TEG分析可以发现许多凝血方面的问题，包括肝素治疗、血小板功能紊乱和纤维蛋白溶解。基本方法原理为将全血放在37℃旋转的小杯子里，杯上端有一个活塞，小杯水平振荡，并以每9秒4°45'角转动，当纤维蛋白与血小板相互作用，在杯壁和活塞之间产生机械力，这种血液粘滞力通过可扭转金属丝传导、量化并放大，经主机分析打印成图。TEG可以测量许多参数（图1）：R为反应时间，表示最初纤维蛋白产生，正常值10～15分钟。K为凝血时间，测量纤维蛋白和纤维连结形成的速度，正常值6～12分钟。α角测量血凝速度，正常应大于45o。MA表示凝血形成的最大幅度，正常值50～60mm，主要依赖于血小板数量和功能，以及纤维蛋白原浓度。A60显示MA后60分钟时幅度。A60/MA比值为血栓溶解指数，正常值应大于85%。F为从MA回到零点的时间，测量血栓溶解的指标，正常应大于300分钟。TEG目前用于肝脏移植术凝血功能监测和指导抗纤溶药物治疗，判断体外循环后凝血异常，对监测肝素化效果意义不大。TEG结合血小板计数和纤维蛋白原浓度测定，能解释大部分凝血功能障碍。如果术后出血病人有正常的血栓弹力图，提示外科出血，应重新手术探查。
　　（2）声凝分析:声凝分析是监测血栓形成的新仪器，同TEG的机理相似，可估计全血凝血功能，但比血栓弹力图简单轻便。基本方法为用一个垂直振荡的活塞悬吊在全血中，振荡电极可以发出振幅低于1微米、频率低于200HZ的次声波，测量时血标本保温在37℃，当血凝发生时血液粘滞度产生变化，分析仪通过探头尖部感受到血凝对振荡电极低频振荡波的机械阻抗变化，转化为图表形式输出，产生有特征的图形。血栓开始形成的时间（T1）相当于TEG的R，通常为80～130秒。凝血斜率为15～30单位，相当于TEG的α斜率。声凝对血小板活性相当敏感，声凝分析图形的上升枝有一个切迹，由血凝块回缩造成，由于血栓回缩为血小板诱发的纤维蛋白收缩所致，可以定性监测血小板功能。当血小板减少或功能异常，凝血开始时间延长，升枝切迹消失，收缩峰下降，升枝斜率降低等。声凝同TEG参数有很好的相关性，对许多凝血功能紊乱可以提供足够的筛选，但不能提供具体凝血因子的异常，对纤维蛋白的溶解诊断较TEG困难。
　　四、常用抗凝和止血药物
　　在心血管外科围术期,需要主动而短暂地控制病人的凝血功能,而后又要迅速恢复止血功能。因此,必须熟练掌握抗凝和止血药物的应用。抗凝药物主要通过影响凝血系统的不同环节,阻止血液凝固过程,从而达到抗凝目的。止血药物主要是指能促进血液凝固、抑制纤维蛋白溶解或通过作用于血管,使围术期出血停止的药物。心脏外科围术期常用的抗凝药物主要有肝素、华法林、阿斯匹林；止血药物主要有抗纤溶药、抑肽酶、硫酸鱼精蛋白、去氨加压素等。
　　（一）肝素（Heparin）
　　1、药理作用：
　　肝素因最早得自肝脏而得名，但以肺脏含量最多。它是由氨基己糖、葡萄糖醛酸和硫酸聚合而成的阴离子酸性粘多糖的混合物,分子量为2000～30000,硫酸基团特别是氮位硫酸带有强大的阴电荷, 与肝素的抗凝作用密切相关。肝素通常从牛肺或猪小肠获得,其来源和分子量的范围不同,则其生物活性有很大的不同,从牛肺提取的肝素不同于从猪小肠提取的肝素,牛肺肝素比猪小肠肝素的硫酸化程度更高,抗凝作用更稳定,作用时间可能较短,但可能引起更多的血小板减少症,也需要更多的鱼精蛋白拮抗。由于对猪肉或牛肉的变态反应存在个体差异,两种制剂提供了可以选择的机会。研究证明低分子量肝素（分子量为2,000～10,000,LMWH）与抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）的亲和力大，抗凝作用强。肝素效价用生物测定的方法确定,临床常用的肝素钠制剂生物效价1mg相当于125u。
　　肝素的抗凝机制在于肝素与ATⅢ分子的赖氨酸残基结合,形成肝素-ATⅢ复合物,使ATⅢ与凝血酶及因子X的亲和力升高几百倍,加速了ATⅢ与凝血酶的结合,此复合物也可以与血小板表面结合,使位于血小板膜的凝血酶失活,肝素作为一种催化剂参与上述反应,达到抗凝的作用。肝素也能抑制纤维蛋白原变为纤维蛋白单体,干扰凝血酶对XⅢ的激活,从而影响纤维蛋白单体聚合成不溶性的纤维蛋白,肝素能阻止血小板的粘附和聚集,并抑制血小板破坏崩解时释放血小板第3因子（PF3）和5-羟色胺等,还能中和PF4。肝素必须与ATⅢ相互作用才能发挥抗凝效应。因此,肝素的抗凝效应依赖于血浆ATⅢ水平,肝素浓度单独不能反映抗凝的活性。肝素也与其它血液和内皮蛋白结合，包括纤溶酶原、vW因子、纤维连结蛋白、脂蛋白、内皮细胞受体和血小板等，同样潜在影响肝素的抗凝效果。
　　新近研究指出,高纯度LMWH的抗血栓作用较强,而常规肝素的抗凝血酶作用较强,LMWH有以下特点：（1）抗因子X的作用较抗凝血酶的作用强,因此并发出血少。（2）生物利用度更高，作用时间长,半衰期为4～7小时，在体内不易被清除。（3）鱼精蛋白拮抗后仍部分残留抗因子X的作用,对术后防止血栓有一定意义，但同时意味着更难拮抗。（4）对血小板功能影响较小,较少引起血小板数量减少。（5）可促进纤溶酶原激活物的释放,加强t-PA的纤溶作用。所以LMWH比较适合治疗心脑及周围血管血栓形成,尤其是应用常规肝素引起血小板减少时选用。
　　肝素属水溶性,静注后5～10分钟产生抗凝血作用,半衰期为1～2小时。主要在肝脏代谢,能被影响肝脏血流和代谢的因素而改变,部分以尿肝素的形式从尿中排出。低温（26～28℃）时肝素基本上停止清除。吸烟和服用慢性升高肝素酶活性的药物,可以使肝素代谢加快。肝素-ATⅢ复合物的清除主要在肝脏和网状内皮系统,循环中肝素-ATⅢ复合物的分离可以导致血浆ATⅢ水平的下降。
　　2、临床使用常见问题：
　　（1） 心血管外科抗凝
　　体外循环手术要求全量肝素化，肝素首次量为300～400u/kg，ACT值（硅藻土法）要达480秒以上。在血管外科或某些常温非体外循环手术，由于血液回收或其它特殊要求，常常进行半量肝素化，肝素首次量为100～200u/kg，ACT值维持在250～500秒即可。自80年代以来,虽然有用aPTT或肝素浓度监测来代替ACT值的争论,但由于个体对肝素量敏感的差异较大,尤其是存在肝素耐药等现象,ACT监测仍是当前监测肝素抗凝作用的最好指标。但体外循环结束用鱼精蛋白拮抗时,ACT值延长并不能说明体内残余肝素,此时可监测肝素浓度和aPTT等，以辅助判断体内是否存在残余肝素或存在其它凝血紊乱,针对出血原因进行治疗。
　　（2） 肝素化与硬膜外麻醉
　　硬膜外麻醉用于心血管手术,人们普遍关注的问题是肝素化后可能出现的硬膜外血肿,一旦形成硬膜外血肿,可以造成下肢瘫痪等严重神经系统并发症。众所周知,术前接受抗凝治疗,禁忌硬膜外穿刺。但肝素抗凝前能否放置硬膜外导管并不十分清楚。已知肝素对已形成的血栓无影响。据大量的病例报道（超过4000例）表明,术前无凝血障碍,未进行抗凝治疗,硬膜外穿刺后50～60分钟低量肝素化是安全的。全量肝素化（300～400u/kg）前20～24小时先行硬膜外穿刺置管也非常安全。阜外心血管病医院在肝素化前2小时行硬膜外穿刺置管,累计病例超过200例，未发现任何有关神经系统并发症。因此,肝素化前一定时间放置硬膜外导管,只要病例选择合适,操作熟练,安全可行。但移出硬膜外导管时有潜在的出血危险,必须用鱼精蛋白充分拮抗后再拔除导管。
　　（3） 肝素特发性血小板减少症（heparin-induced thrombocytopenia）
肝素在某些病人可以诱发特发性血小板减少症，可能是由于产生抗血小板抗体的原因。由于免疫引起血小板聚集、沉淀、并伴有血栓栓塞现象，引起血小板数量下降,这些血栓由血小板和纤维蛋白组成,称为"白血栓（white clots）"。一般在停用肝素后数天恢复,重新给予时可再发生。此类病人体外循环手术时进退两难,肝素抗凝同时必须给予阿斯匹林、潘生丁和PGI2等药物,以防止血小板聚集和" 白血栓"形成。肝素替代物Ancrod是从蛇毒中提取的酶,能降解纤维蛋白原,导致不能形成坚实的血栓,但Ancrod必须在外科手术前滴注12～24小时,才能将纤维蛋白原降低到40mg/dl水平,从而达到抗凝目的，而且只能用含有纤维蛋白原的血液制品反转。因此,病人有出血倾向和输血缺陷。
　　（4） 肝素耐药（heparin resistance）
　　常规肝素化首次剂量肝素,不能达到要求的ACT标准值,需追加另外剂量的肝素或输入新鲜冰冻血浆(FFP),才能获得满意的体外循环抗凝效果,称为肝素耐药。原因可能与血浆ATⅢ水平低下有关,但不是所有病人肝素耐药的唯一原因。有报告称先天性ATⅢ功能活性低下、肝脏疾病、左房粘液瘤或慢性营养缺乏状态等，可以引起肝素耐药。
　　（5） 肝素引起的低血压
　　有证据表明,某些病人体外循环前给肝素可以引起明显的低血压。通常与组织胺释放有关。由于肝素化到建立体外循环的时间较短,临床有时将其归因于外科的操作。可给予抗组织胺药治疗。
　　（6） 肝素反跳（heparin rebound）
　　鱼精蛋白的半衰期较肝素短,肝素-鱼精蛋白复合物可以分离。储留在组织或内皮细胞中的肝素也可以重新释放入血。导致血液内重新出现肝素。可使用小剂量鱼精蛋白拮抗。
　　（7） 药物相互作用：
　　阿斯匹林抑制血小板凝集和阻碍凝血酶原生成,增强肝素抗凝作用,术前口服阿斯匹林可使出血危险性增加2.5倍以上，体外循环前服用华法林等抗凝药物,同样增强肝素抗凝作用，在严密监测ACT前提下，体外循环肝素用量可以适当减少。抗糖尿病药物磺酰脲类可与血浆蛋白高度结合,即使小剂量肝素也增加游离脂肪酸浓度，从而间接减少磺酰脲类与蛋白结合,这种影响在糖尿病人尤为显著,有发生低血糖危险。
　　（二）华法林（Warfarin,Coumadin）
　　1、药理作用：
　　华法林属香豆素类口服抗凝血药,其化学结构与维生素K相似，在肝脏与维生素K竞争性抑制凝血酶原和依赖于维生素K的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ的合成，作用机制在于阻断维生素K环氧化物还原成维生素K及KH2,即干扰维生素K的再生,使凝血因子不能合成,从而抑制凝血过程。由于需体内已合成的凝血酶原和凝血因子相对耗竭后才能发挥抗凝血作用,故起效较慢。停药后凝血酶原和上述凝血因子的合成需要一定时间,因此作用持久。对已形成的凝血酶原和凝血因子没有拮抗作用,所以体外无效。
　　2、临床使用常见问题：
　　（1） 心血管外科：
　　主要用于心脏瓣膜置换术后抗凝治疗。生物瓣术后抗凝治疗3个月。机械瓣手术后48小时开始口服华法林，需要终生抗凝，根据化验检查调整给药量,维持凝血酶原时间在正常凝血酶原时间的1.5～2倍左右,凝血酶原活动度在30％左右。也可用于心脏瓣膜病尤其是合并有慢性房颤者,预防血栓形成和栓塞后治疗，血栓性疾病如心肌梗塞、肺栓塞、脑栓塞和静脉栓塞等抗凝治疗。
　　（2） 华法林与椎管内麻醉：
　　华法林抗凝治疗期间禁忌椎管内麻醉。华法林的半衰期为36～48小时,停药后作用可维持4～5天,48～72小时后凝血酶原时间可得到足够的恢复,能安全地进行外科手术。但至少要停药一周以上，待凝血功能完全恢复正常后，才可慎重选用椎管内麻醉。
　　（3） 华法林与维生素K：
　　维生素K可以与华法林竞争有关酶蛋白,增加凝血酶原及其它凝血因子的合成,因华法林过量引起的自发性出血如皮肤、粘膜、胃肠道和泌尿道出血,可用大剂量维生素K对抗,维生素K1是华法林的解毒药。
　　（4） 华法林与肝脏微粒体酶：
　　巴比妥类、苯妥英钠、导眠能、酒精和灰黄霉素等有肝酶诱导作用,能增强肝脏微粒体酶活性,加速华法林代谢和灭活,合用这些药物时抗凝作用降低。据报道口服抗凝药与巴比妥类合用，可增加抗凝药剂量30％～60％，应增加抗凝药剂量，避免抗凝不足形成血栓性栓塞,停用巴比妥类，则应降低剂量，以防止产生出血并发症。氯霉素、单胺氧化酶抑制剂、损害肝脏的药物,能抑制肝脏微粒体酶，降低香豆素代谢，增强其抗凝作用。
　　（5） 华法林与血浆蛋白：
　　与血浆蛋白结合力较强的药物，如保泰松、吲哚美辛、阿斯匹林、水合氯醛、乙胺碘呋酮、氯丙嗪、利尿酸等药物,可以使结合于血浆蛋白的香豆素类药物置换出来，使其游离浓度升高，抗凝作用增强。
　　（6） 华法林与抗糖尿病药物：
　　两者相互作用比较复杂，互相影响。磺酰脲类可与香豆素类抗凝药在血浆蛋白结合部位进行竞争，增强华法林抗凝作用,而由于香豆素类代谢加快，又使其抗凝作用减弱。华法林能使糖尿病患者和正常人甲苯磺丁脲和氯磺丙脲的半衰期延长，可由于甲苯磺丁脲血药浓度突然升高而发生低血糖。两者合用时,应监测凝血酶原时间和血糖，及时调整两种药物的剂量。
　　（7） 华法林与西咪替丁：
　　研究表明,西咪替丁可使长期服用华法林病人的凝血酶原时间约延长20％，血浆浓度提高一倍，华法林的右旋异构体与西咪替丁发生相互作用，使华法林代谢减少,两者合用时华法林应减量使用。
　　（8） 华法林与甲状腺素药或抗甲状腺素药：
　　甲状腺功能减低,凝血因子Ⅱ、Ⅷ、Ⅸ和Ⅹ分解代谢降低，一定程度抵消抗凝药减少凝血因子合成作用。甲状腺功能亢进,则分解代谢加快，加强抗凝药作用,也有人认为甲状腺素能增加抗凝药对受体的亲和性。华法林抗凝效应可因并用甲状腺素药而加强,可因并用抗甲状腺素药而降低。但有人报道硫脲嘧啶和甲硫氧嘧啶等硫脲嘧啶类药物，可产生低凝血酶原血症，机理尚不清楚，两者合用时华法林应减量。
　　（9） 华法林与皮质类固醇：
　　据报道,皮质类固醇可增加抗凝药需要量，两者合用能诱发胃溃疡出血，应尽量避免合用。
　　（三）阿斯匹林（Aspirin)
　　1、药理作用：
　　阿斯匹林，又名乙酰水杨酸（Acidum acetylsalicylicum),是经典解热镇痛药,60年代发现其抑制血小板功能,近年来作为抗血小板药广范用于心脑血管病的防治。阿斯匹林可使环氧酶活性部位发生不可逆的乙酰化，使其失活，从而抑制血小板TXA2和PGI2的合成。阿斯匹林可抑制血小板聚集和释放，是否影响血小板粘附尚有争议。由于存在于血小板α颗粒中的血小板促生长因子与花生四烯酸的代谢无关，所以阿斯 匹林对其无抑制作用。阿斯匹林除抑制血小板环氧酶外，大剂量还抑制血管内皮细胞环氧酶，使血管壁PGI2合成减少，实验证明小剂量有抗血栓作用，大剂量则能促进血栓形成。
　　2、临床应用常见问题:
　　（1） 围术期用药：
　　用于防治心脑血管疾病,如防治心绞痛、心肌梗塞、短暂性脑缺血发作、脑卒中、心脏瓣膜修补术后血栓栓塞症、冠状动脉搭桥术后闭塞等。国内采用小剂量（50mg/d)阿斯匹林预防心肌梗塞和脑卒中。
　　（2） 术前停药问题：
　　由于血小板半衰期为7～9天，故外科手术前至少1周停止口服阿斯匹林，以允许有正常环氧酶的新血小板进入血循环。据报道,口服阿斯匹林的心脏手术病人出血及需要输血的危险增加，但存在争议。
（3） 药物的相互作用：
　　阿斯匹林减弱β-受体阻滞药和血管紧张素转换酶抑制剂如巯甲丙脯酸的降压效果，干扰髓攀性利尿药如速尿的利尿效果，可能与抑制PG合成有关。阿斯匹林与华法林的抗凝有相加作用。安定、利眠宁和巴比妥类加强阿斯匹林的镇痛作用,但氯丙嗪等药物不加强阿斯匹林的解热作用。阿斯匹林具有降低血糖作用，可能与抑制前列腺素合成和促进胰岛素释放有关，还能置换与血浆蛋白结合的口服降血糖药,因此两者合用时降血糖作用增强，甚至引起低血糖昏迷，应适当调整剂量。
　　（四）抗纤维蛋白溶解药
　　1、药理作用：
　　抗纤溶药主要用于治疗纤维蛋白溶解过强而导致的出血。包括①6-氨基己酸(6-Aminocaproic acid,EACA)：由于毒副作用较多,现已少用。② 氨甲苯酸（para-Aminomethylbenzoic acid,PAMBA）：又名对羧基苄胺、止血芳酸。作用较EACA强4～5倍,国内应用较多。 ③氨甲环酸（Tranexamic acid,TA）：又名止血环酸、凝血酸。作用较EACA强5～10倍,国外应用较多。
抗纤溶药在低浓度时抑制纤溶酶原激活物,阻碍纤溶酶原生成纤溶酶,在高浓度时能直接抑制纤溶酶的活性,阻止纤维蛋白溶解,达到止血作用。研究证明抗纤溶药物能与纤溶酶原的赖氨酸位点结合,从而阻断了纤溶酶原激活物对纤溶酶原的激活,大剂量时直接抑制纤溶酶活性,同时也因减弱了纤溶酶对血小板膜受体GPIb的作用,而对血小板有保护作用。
　　EACA在胃肠道中吸收完全,可以口服,静脉给药4～6小时后,约90%以原形从尿中排出,有报道可能导致肾小球毛细血管栓塞,故禁用于肾功能不全和泌尿道手术。PAMBA排泄慢，作用强,毒副作用低,其消除半衰期约60分钟,大部分以原形从肾脏排泄,日用量一般不超过0.6g。TA与PAMBA相似,作用更强,持续时间也较长（>6小时）。
　　2、临床使用常见问题:
　　（1） 体外循环防治出血：
　　早在60年代国外就有人用EACA减少体外循环后出血,随后的研究也证实EACA能减少围手术期出血。国外随机双盲研究表明体外循环中用TA可减少术后纵隔引流量的30～45%,用法为TA 10mg/kg切皮前静注,继以1mg·kg－1·h-1输注。国内有人体外循环前静注PAMBA280mg,体外循环机预充280mg,肝素中和后再给280mg,表明术后纵隔引流量明显减少。主要用于预防体外循环纤溶活性过强引起出血,使用时应注意术后有血栓形成的倾向,目前虽未见报道，但对肾功能可能有不良影响。
　　（2） 围术期止血：
　　全身或局部纤溶亢进引起的出血，如DIC中晚期继发纤溶亢进时与肝素合用、肝硬化病人术中渗血、前列腺切除术后血尿、妇科手术后出血、血液病出血和消化道出血等。可将PAMBA 0.1～0.3g 或TA 0.2～0.4g用葡萄糖溶液或生理盐水稀释后滴注或静注。手术前或手术早期预防用药，对估计出血较多的子宫、前列腺、肾上腺和胰腺等较大手术,可减少出血。使用抗纤溶药物时须了解病人凝血和纤溶状态, 不是纤溶活性增高的出血往往无效。过量有形成血栓倾向。与其它止血药物合用,对缺血性心脏病有诱发心肌梗塞危险。
　　（3） 药物相互作用：
　　虽然影响凝血的机制不同，但抗凝药和抗血小板药可以对抗抗纤溶药物形成血栓的倾向。抗纤溶药在体外实验可抑制链激酶对纤溶酶原的活化作用。
　　（五）抑肽酶（Aprotinin）
　　1、药理作用：
　　抑肽酶1930年由Krant发现，是从动物组织（牛肺）提取的一种天然的广谱丝氨酸蛋白酶抑制剂,是通过3个二硫基键自身相联的单链多肽,含58个氨基酸,分子量为6512,半衰期约2小时,单位为激肽释放酶抑制单位(kallikrein inactivate unit, KIU）。抑肽酶10万KIU相当于提纯的多肽14mg或2.15μmol/L。抑肽酶能与蛋白水解酶竞争一个赖氨酰基而形成可逆的复合物,从而抑制多种丝氨酸蛋白水解酶,具有广谱蛋白酶抑制作用。
抑肽酶能抑制多种血浆蛋白酶,包括纤溶酶原激活因子、纤溶酶、胰蛋白酶、激肽释放酶、凝血酶及因子Ⅳ、Ⅻ等,对激肽、补体、凝血和纤溶都有抑制作用。许多研究表明抑肽酶通过抑制因子XII-激肽释放酶激活系统,妨碍凝血接触激活过程,降低凝血酶的数量,能减少体外循环启动时对血小板的激活。通过抑制纤溶酶和纤溶活性,直接和间接地保护血小板膜糖蛋白受体GPIb、GPⅡb/Ⅲa,减少纤溶亢进对血小板膜的水解破坏,使血小板粘附手术创面受损血管壁的能力增强。Nagaoka等在CPB中应用抑肽酶发现,TXA2水平下降,而对血浆PGI2的水平无明显影响,但TXA2/PGI2的比值下降,因而对血小板有保护功能。另外,抑肽酶可抑制补体的激活,减少白细胞介素6和氧自由基的产生,有抗炎和减少再灌注损伤作用。实验证明休克早期应用抑肽酶,可有效地防止心肌抑制因子（MDF）的形成,并使动物存活时间明显延长,给抑肽酶后胰腺大颗粒组分中的MDF活性和组织蛋白酶β活性,分别降低约40～50%,抑肽酶防止MDF形成可能与抑制磷脂酶A、激肽释放酶及组织蛋白酶β有关。抑肽酶通过抑制心　　肌的激肽释放酶,可以缩小冠脉梗塞的面积,对缺血心肌有保护作用。
抑肽酶不通过正常的血脑屏障,主要经肾脏灭活和排泄,给药后大部分蓄积在肾小球近曲小管上皮细胞内。动物实验表明小剂量抑肽酶对肾脏有保护作用,极大剂量时则出现近曲小管肿胀闭塞,对肾脏产生有害作用,但在人体尚待证实。
　　2、 临床应用常见问题:
　　（1） 体外循环手术止血：
　　早在60年代就有抑肽酶用于体外循环中止血的报道,因用量小效果不佳。1987年Van Oeveren和Royston等首次报道将大剂量抑肽酶用于体外循环心脏手术止血,效果显著。体外循环后术野清晰,渗血量可减少30～80%。大剂量给药法为麻醉后体外循环前静脉滴入抑肽酶100～200万KIU,体外循环预充100～200万KIU,体外循环后再给入100～200万KIU。小剂量给药为抑肽酶200万KIU直接加入CPB预充液中，效果较大剂量给药差。抑肽酶适用于二次心脏手术、双瓣膜替换术、冠状动脉搭桥术、大血管手术、血小板减少症、使用抗凝药物治疗和手术时间较长的高危出血病人。对深低温停循环手术及再次冠状动脉旁路移植手术的应用有待进一步研究。另外，抑肽酶也用于治疗急性胰腺炎、各种纤维蛋白溶解引起的出血、抗休克治疗和腹腔手术后注入腹腔防治术后肠粘连等。
　　（2） 过敏反应:
　　由于抑肽酶是从牛肺提取的一种多肽物质,可以发生严重的过敏反应。随着大剂量抑肽酶在体外循环心血管手术的广泛应用，世界各地陆续有严重过敏反应的报道。据文献报道发生率为0.1％～0.5%不等，第二次接触则发生率上升到10%左右。临床主要表现为全身潮红、皮疹、严重支气管痉挛、血压急剧下降，甚至导致心脏骤停。抑肽酶有自然蛋白的抗原分子结构，属Ⅰ型（速发型）超敏反应，参与细胞主要有肥大细胞和嗜碱性粒细胞。用过抑肽酶和皮试阳性者可立即引起组织胺释放，通过放射性变应原吸附试验（RAST）可以检出抗抑肽酶IgE抗体。具有明显个体差异和遗传倾向。因此，临床使用抑肽酶前应常规作皮肤试验，特别是在二次使用的患者更应谨慎。过敏试验的方法是取原液1ml用生理盐水稀释至6ml，取其中1ml（1600KIU）皮下注射，用生理盐水作对照，皮肤反应阴性者方可应用。由于皮肤实验假阳性较多，据阜外心血管病医院麻醉科经验，先用2000～4000KIU静注，严密观察5分钟，如无不良反应，在严密观察下，再通过外周静脉缓慢滴注稀释后的抑肽酶溶液。一旦发生过敏现象，立即停止给药，同时给予肾上腺糖皮质激素、苯海拉明、异丙嗪、麻黄素、肾上腺素、氨茶碱和钙剂等。为了利于过敏后及时抢救，避免麻醉诱导后立即输注抑肽酶，最好在切皮和体外循环机备好后再静脉输注。另外，可预防性应用H1和H2受体阻滞药。
　　（3）抑肽酶和肝素化：抑肽酶可使肝素化后ACT值(硅藻土法)明显延长, ACT延长与抑肽酶剂量成正相关,但不影响肝素拮抗后ACT值。有人认为可能与抑肽酶放大了肝素对内源性凝血通路的抗凝作用有关,抑肽酶竞争性减弱肝素对血小板的抑制作用。因此，提出了肝素化ACT值的标准问题。由于白陶土法和用aPTT不受影响,有人提出监测aPTT来代替ACT。是否需要更改体外循环期间ACT的监测值尚有争议,有人认为抑肽酶可以减少肝素的用量，另有人认为ACT值小于600秒可能存在抗凝不足。为避免抗凝不足，肝素化期间应缩短监测ACT值间隔时间，ACT值最好大于750秒，或按肝素消耗规律和临床经验适时追加肝素（50～100U·kg-1·h-1）。
　　（4） 药物相互作用：
抑肽酶和抗纤溶止血药同时对纤溶活性均有抑制作用,合用可能出现术后高凝状态,导致血栓形成。抑肽酶可抑制链激酶溶栓治疗形成的纤溶酶-链激酶复合物,对其它溶栓药(t-PA,尿激酶)也有剂量依赖抑制作用。抑肽酶抑制血清假性胆碱酯酶的活性,10万KIU引起人最大抑制为16%,本身对琥珀酰胆碱的代谢无作用,抑肽酶与琥珀酰胆碱合用，少数血清假性胆碱酯酶活性较低者,可能影响神经肌肉功能的恢复。抑肽酶不宜与皮质类固醇和含氨基酸或脂肪乳剂的营养液混合使用,尤其应避免与β-内酰胺类抗生素合用。
　　（六）去氨加压素（Desmopressin）
　　1、药理作用：
　　去氨加压素（DDAVP）又名弥凝(Minirin)或因他停(Octostim),是人工合成的L-精氨酸加压素的类似物。它与天然激素精氨酸加压素的结构区别在于：对1-位置的半胱氨酸作脱氨基作用；以8-D-精氨酸取代8-L-精氨酸。其结构的改变, 使其作用显著加强, 而无血管收缩作用。能引起内皮细胞vWF、t-PA和PGI2的释放,可以提高血浆因子Ⅷ/vWF水平和血小板膜GPⅡb/Ⅲa的分子数量,改善血小板的粘附和聚集功能,从而保护血小板的功能和数量。
　　血小板功能障碍可能是手术导致止血异常的主要原因, 有时输入血小板可控制出血或缩短出血时间，但研究表明在临床上没有明显的优势。而给予去氨加压素，可以增加血浆 vWF浓度, 缩短各种情况下的出血时间, 从而取得良好效果, 避免输用血液制品而引起其它并发症。
　　DDAVP静注后能在30分钟内增加血浆内促凝血因子Ⅷ(Ⅷ:C)和血管性假性血友病相关抗原因子(Ⅷ:CAg)的浓度,活性提高2～6倍,同时释放t-PA,刺激血小板的粘附,使出血时间正常化。静脉给药后,其表观分布容积小（0.2 L/kg ）,不能透过血脑屏障，止血剂量的血浆半衰期3～4小时,因子Ⅷ:C的半衰期5小时,vWF的半衰期7.5小时,血浆峰浓度约在60分钟出现。由于去氨加压素只增加因子Ⅷ:C和vWF的释放, 因此可重复使用1～2次,间隔6～12小时。若再多次重复, 疗效则会降低。去氨加压素使因子Ⅷ和vWF释放的受体机制目前尚未明确, 可能作用于内皮细胞、巨核细胞、血液单核细胞和肥大细胞。
　　去氨加压素的代谢主要经尿排泄,其余可能经酶降解。
　　2、临床应用常见问题:
　　DDAVP可用于治疗中枢性尿崩症和小儿夜间遗尿。大剂量静脉给药则可有效地控制血友病A、血管性假性血友病、尿毒症性凝血病、肝硬化性凝血病、先天或因药物诱发的血小板机能障碍及不明原因的出血时间过长,使出血时间正常化。对心脏手术应用阿斯匹林治疗和体外循环后血小板缺陷性凝血病引起的出血有效。剂量为0.3μg/kg，用10毫升生理盐水稀释,注射时间大于10分钟,或稀释至50～100毫升生理盐水,滴注15～30分钟，可重复使用1～2次,间隔6～12小时。
　　DDAVP常见的副作用有面部潮红、低钠血症、注射速度过快（0.3μg/kg<15分钟）可以引起血管扩张性低血压及心率增快,应缓慢给药，用小剂量α-受体兴奋药如苯肾上腺素可有效纠正。去氨加压素有引起水潴留的危险, 使用期间应密切监测, 注意勿饮水过量。应用去氨加压素一般不会增加血栓形成的危险，但有报道可能发生高凝状态,导致冠状动脉移植血管血栓形成（罕见）。
　　口服阿斯匹林用于预防心血管疾病的发生,由于抑制血小板聚集,大大增加围术期出血的危险，Sheridan等在最近（1994年）的一项研究中, 观察了44例冠脉移植术前 7天内仍服用阿斯匹林患者的失血量，去氨加压素组术后失血量明显降低,仅少数需要输血，不使用去氨加压素, 多数心脏手术患者需要术前停用阿斯匹林或围术期间补充血液制品。去氨加压素与吲哚美辛 (Indometacin)合用, 会加强患者对去氨加压素的反应,但不会影响其反应时间。一些可释放抗利尿激素的药物, 如三环类抗抑郁药、氯丙嗪(Chlorpromazine)和卡马西平 (Carbamazepine)等, 可增加抗利尿作用，并可增加水潴留的危险。
　　（七）硫酸鱼精蛋白（Protamine sulfate）
　　1、药理作用：
　　鱼精蛋白是从雄性鲑鱼或其它鱼类的生殖细胞中提取的低分子量的蛋白质,含精氨酸、脯氨酸、丝氨酸和缬氨酸,分子量为8000,呈强碱性,半衰期为30～60分钟。1937年发现能中和强酸性肝素,现作为肝素拮抗剂广泛用于心血管外科。鱼精蛋白较肝素有更高的亲脂性和更大的分布容积。基本的作用形式为鱼精蛋白同肝素分子中的硫酸基团离子结合,形成鱼精蛋白－肝素复合物,使肝素不能再与ATⅢ形成复合物,而失去抗凝作用,鱼精蛋白－肝素复合物则被肝脏或网状内皮系统从循环中清除,具体的代谢转化尚不十分清楚。
研究证实鱼精蛋白本身也有抗凝作用。用正常狗实验发现,单独给鱼精蛋白3mg/kg,可使凝血时间延长,作用机制在于鱼精蛋白可以干扰凝血酶原的激活,延长凝血酶原时间,可能与对抗因子Ⅴ和因子Ⅹ有关。鱼精蛋白可以激活蛋白酶系统,使血管活性多肽物质,如5－羟色胺、纤溶酶、组织胺和缓激肽形成与释放增加,引起因子Ⅷ、纤维蛋白原和血小板减少。另外,还可能是激活凝血机制,导致消耗性血液凝固的结果。应用鱼精蛋白拮抗肝素轻微过量,无明显抗凝血作用，当其用量超过2～3倍时,可产生抗凝效应。
　　2、临床使用常见问题:
　　（1） 心血管外科肝素的拮抗：
　　体外循环结束后，体内残余肝素应给鱼精蛋白拮抗。1mg鱼精蛋白可中和100u肝素。肝素给药后时间越长,鱼精蛋白的需要量则越少。可先按肝素总量的1/2中和,然后测定ACT值或aPTT,再根据具体情况按首次量的1/2给药,总量可用至鱼精蛋白/肝素比例为0.8～1.5:1。静脉回输体外循环机内剩余肝素血,可按每100ml用鱼精蛋白3～5mg中和。
　　（2） 不良反应：
　　硫酸鱼精蛋白引起的血流动力学改变大致可归纳为三种类型：Ⅰ型反应：主要表现为体循环低血压,伴有肺毛细血管嵌楔压下降,中心静脉压下降。提示低血容量。Ⅱ型反应：特发性过敏或类过敏反应。较少见。可见于对海生动物过敏者。输精管切除和血液透析用过鱼精蛋白者,可能产生抗鱼精蛋白抗体,使过敏反应发生率增加。Ⅲ型反应：以肺血管和支气管收缩为主要表现。轻者可出现短暂呼吸道阻力、体血管阻力和血压升高。重者肺血管阻力急剧增高,导致右室衰竭、中心静脉压升高、左室前负荷下降、左房压下降、每搏量下降和体循环低血压，通常时间较短（5～15分钟）,发生率大约在0.2%。确切的机制到现在为止尚不清楚,不同病人有不同反应。鱼精蛋白或鱼精蛋白－肝素复合物可能对血小板或中性粒细胞产生作用,激活体内补体产生C3a和C5a,这些过敏毒素可以引起血管扩张。鱼精蛋白也可以引起组织胺、白三烯（leukotrience）、血管内皮舒张因子（EDRF）和其它内源性血管活性物质的释放,引起外周血管扩张。有研究表明鱼精蛋白可以引起血栓素A2（thromboxane A2,TXA2）升高,这可能是导致肺血管收缩的原因。防治包括减慢给药速度、预注抗组织胺药或类固醇激素、从左房或主动脉根部注射、从外周静脉稀释注射等。Ⅲ型以降低肺动脉压力为主，可给予异丙酚、硝酸甘油和硝普纳等，如果体循环灌注压不能被血管活性药物维持,需要重建体外循环。
　　（3） 鱼精蛋白与糖尿病：
　　糖尿病术前用鱼精蛋白锌胰岛素者,血液中可能产生抗鱼精蛋白抗体,此类病人用鱼精蛋白的不良反应发生率较非糖尿病病人高10～20倍。因此,应缓慢给药并密切观察。
　　（4） 鱼精蛋白与血小板数量：
　　给鱼精蛋白后可出现短暂的血小板数量下降,给鱼精蛋白后即刻大多数病人至少下降28%,个别病人下降高达90%，可持续几分钟至1小时。原因可能是网状内皮系统对鱼精蛋白－肝素复合物的反应,导致循环血小板减少。这也是刚刚脱离体外循环机时渗血的原因之一。
　　（5） 鱼精蛋白替代物：
　　由于鱼精蛋白的严重不良反应,临床上避免使用鱼精蛋白有时是需要的。选择肝素经肝脏自然代谢或应用血液产品,术后出血和输血并发症必然增高,况且FFP等促进止血的作用很小,反而由于提供了额外的ATⅢ,具有潜在的加重肝素抗凝的可能。将来可能避免全身肝素化或大大减低肝素的用量,例如对体外循环管道和氧合器用肝素涂抹技术（heparin-coated）、体外循环末期应用肝素酶过滤器（heparinase-bound filter）,可能排除或减少鱼精蛋白的需要。另外，新近出现了一些肝素拮抗替代物。聚凝胺（Hexadimethrene, Polybrene）可以对抗肝素的抗凝,但尚不能从商业获得。血小板第四因子（PF4）是一种基本蛋白，分子量7800D，贮存在血小板α颗粒。PF4可以中和血管内肝素的抗凝效应。重组血小板第四因子（rPF4）已经合成，并且在动物和人体均作过实验。Spiess等研究表明，rPF4反转肝素作用时，不干涉血小板与纤维蛋白原的相互作用，不影响纤溶过程。尽管在绵羊实验提示rPF4可以产生肺动脉高压，但绵羊有引起急性肺血管收缩的炎性细胞组，人体研究不支持这一观点，无血流动力学不良反应。通过血栓弹力图监测，在心脏外科肝素水平2.7～4.1U/ml时,rPF4反转比为2.0～3.0：1。肝素酶是从产黄细菌肝素（Flavobacterium hepanium）中分离得来。通过分裂肝素α-糖苷键，产生无抗凝活性的类肝素碳水化合物（heparin-like carbohydrates）片断。目前正在研究其有效性及副作用。体外循环心脏外科病人，用肝素酶Ⅰ中和肝素，当大于0.054IU/ml能成功降低肝素浓度3.3±0.3U/ml，使ACT明显缩短，不影响血流动力学，由于肝素酶来自于细菌，重复注入人体具有潜在致敏作用。