神经肌肉阻滞剂又叫肌肉松弛剂，简称肌松药。1942年首次应用于临床麻醉，八十年代前，临床常用的肌松药主要有琥珀胆碱、筒箭毒碱、二甲基筒箭毒碱、三碘季铵酚等。但是，这些药物都具有一定的心血管副作用，不宜用于心血管手术。这些副作用一般是由于刺激或抑制周围植物神经系统；或使血管肥大细胞释放组织胺或其它血管活性物质；或继运动终板去极化后，增高血清钾水平。近年来，已陆续研制出一大批新型肌松药应用于临床麻醉，其心血管副作用明显减少。这些新药都属非去极化肌松药，包括短效类、中效类和长效类。中效肌松药阿曲库铵和维库溴铵、 长效肌松药多撒库铵和哌库溴铵均已投入临床使用，与具有抗迷走副作用的潘库溴铵比较，无心血管不良反应；其它还有中效罗库溴铵和短效美维松。

　　　　　　　　　　　　　　　第一节 肌松药与胆碱能受体的相互作用

　　　乙酰胆碱是横纹肌神经肌肉接头的递质，它作用于胆碱能受体。胆碱能受体主要分为毒蕈碱样受体和烟碱样受体。毒蕈碱样受体（简称M受体）存在于各种平滑肌、心肌和外分泌腺，毒蕈碱（一种季铵碱）对此受体可产生乙酰胆碱样的作用，受体能被阿托品类药物阻断；烟碱样受体（简称N受体）位于植物神经节和骨骼肌神经肌肉接头处，神经节和骨骼肌的烟碱样受体虽然不完全相同，但筒箭毒类药物也可阻断植物神经节的乙酰胆碱样作用。进一步研究发现乙酰胆碱酯酶和血浆胆碱酯酶上也存在胆碱能受体。
神经肌肉阻滞剂为与神经肌肉接头处的胆碱能受体识别部位相互作用，必须在化学结构上与乙酰胆碱具有某些相似之处，以致干扰神经冲动的传导而产生肌肉松弛作用。因此，有可能药物在其它部位受体如胆碱酯酶、毒蕈碱样受体或植物神经节的烟碱样受体与乙酰胆碱竞争，或模仿乙酰胆碱作用。
　　一、植物神经节
　　右旋筒箭毒碱（d-Tubocurarine）在产生神经肌肉阻滞所需剂量范围内即可阻滞神经节烟碱样受体，产生明显神经节阻滞作用。尤其对副交感神经系统更为敏感。药物产生的神经节阻滞作用可破坏手术中引起的植物神经反射而导致低血压。但是，已有证据表明，筒箭毒碱引起低血压的原因，其组织胺释放比神经节阻滞更为重要。相反，琥珀胆碱 (Succinylcholine)具有微弱神经节刺激作用，临床给药后偶可观察到高血压反应。其它肌松药如双甲基筒箭毒碱(Dimethyltubocurarine)、亚松安(Alcuronium)、三碘季铵酚(Gallamine)、潘库溴铵(Pancuronium)、阿曲库铵(Atracurium)、维库溴铵(Vecuronium)、哌库溴铵(Pipecuronium)和多撒库铵(Doxacurium)在临床使用剂量下无神经节阻滞作用。
　　二、毒蕈碱样受体
　　三碘季铵酚能阻断心脏毒蕈碱样M2受体，使心脏迷走神经失去活性。其它肌松药潘库溴铵、亚松安和罗库溴铵(Rocuronium)阻断心脏毒蕈碱样受体的剂量接近于产生肌肉松弛需要的剂量，而筒箭毒碱、双甲基筒箭毒碱、维库溴铵、阿曲库铵、哌库溴铵、多撒库铵和美维松(Mivacurium)只有在剂量远超过神经肌肉阻滞的剂量时才阻滞心脏毒蕈碱样受体和其它毒蕈碱样受体。
　　迷走神经末梢不但与心脏窦房结和心房细胞紧密接触，而且还发出分支作用于交感神经末端的M2受体，抑制去甲肾上腺素的释放。三碘季铵酚和潘库溴铵能阻断之，使心率进一步增快。此外，交感神经的小多巴胺能中间神经元上有M2受体，能被潘库溴铵和三碘季铵酚阻断。这些细胞由节前胆碱能神经纤维侧突释放的乙酰胆碱刺激M2受体而激活，释放多巴胺使神经节细胞超极化，最终抑制神经节传递，所以三碘季铵酚或潘库溴铵阻滞这些抑制细胞，可使多巴胺能细胞回路的抑制性调节作用失活，从而促进交感神经节的传递。除上所述，三碘季铵酚和潘库溴铵还可直接引起去甲肾上腺素释放和阻滞交感神经末端对去甲肾上腺素的重吸收。
　　总之，上述讨论充分说明三碘季铵酚和潘库溴铵等肌松药的心血管副作用，但临床上不应忽视患者个体间的巨大差异，最好选择肌松药时对原存在的植物神经系统平衡、术前药种类、麻醉药和其它药物处理等因素加以必要的考虑。

　　　　　　　　　　　　　　　　第二节 肌松药的组织胺释放

　　临床上给予肌松药后可出现与组织胺释放有关的免疫调节和化学调节反应。肌松药引起的致命性过敏反应包括心血管衰竭、支气管痉挛、血管神经性水肿或肺水肿，常发生在麻醉诱导期。易感患者多为年轻女性，常有过敏史（如对青霉素、洗发液或化妆品过敏）和哮喘史，最常见于使用琥珀胆碱后。非去极化肌松药中，亚松安所致严重过敏反应的发生率最高，而潘库溴铵引起过敏反应最少见，其次是维库溴铵。
肌松药的过敏反应一般属于Ⅰ型（速发型）变态反应，即IgE抗体与结缔组织、内脏和肺的肥大细胞及血中的嗜碱性粒细胞表面的受体结合，当抗原--肌松药与这些细胞表面结合的IgE联结时，肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒，快速释放组织胺、嗜中性白细胞趋化因子、血小板激活因子、前列腺素和白三烯等。IgE抗体的存在说明以前曾接触过抗原，但大约80%的患者发病时为首次使用肌松药，这可能是由于肌松药的季铵基和其它分子特征恰恰是一些化学品如清洁剂、消毒剂和化妆品的共同组成部分，这类抗原产生的IgE抗体与肌松药发生交叉反应。
化学调节反应是由于药物直接作用于肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面，导致组织胺释放，而无抗体和补体参与。这与速发型变态反应大不相同，而且发生率高得多。其机制取决于肥大细胞内游离钙含量增高，钙从肥大细胞内储中释放或透过肥大细胞膜。
　　此外，静脉注射药物偶尔可与血浆酶系统如补体直接相互作用，通过非免疫或化学机制使肥大细胞脱颗粒和释放介质。但到目前为止，有关肌松药的这一机制尚不清楚。
人体对组织胺高度敏感，相当低的浓度即可引起危险的临床征象。血浆组织胺水平仅稍许升高（1～2ng/ml），即可观察到因心肌收缩增强而出现血压暂时升高；较高水平（3～10ng/ml）时，可出现皮肤潮红、荨麻疹、心动过速和低血压；浓度超过10ng/ml，可引起支气管痉挛和心跳停止。麻醉医师观察到的最常见体征为颜面潮红、低血压和心动过速。
　　动物实验和人体研究表明组织胺的即刻反应涉及H1受体，持续反应涉及H2受体。并已证实组织胺对心血管的直接作用包括：⒈变速性作用（H2直接和通过儿茶酚胺释放）；⒉变力性作用（H1负性肌力，H2正性肌力）；⒊冠状血管收缩作用（H1收缩，H2扩张）；⒋传导改变；⒌纤颤阈改变。
不同肌松药释放组织铵的能力不同。相对于肌松强度来说，阿曲库铵释放组织胺 的能力大约是双甲基筒箭毒碱的二分之一，筒箭毒碱的三分之一；琥珀胆碱释放组织胺的能力大约是筒箭毒碱的百分之一；而三碘季铵酚、潘库溴铵、维库溴铵、哌库溴铵、罗库溴铵和多撒库铵在临床剂量范围很少释放组织胺。
　　另一点值得注意的是人嗜碱性粒细胞和不同解剖部位的肥大细胞在接触不同药物时，其组织胺 释放能力不同。例如，筒箭毒碱引起皮肤肥大细胞而不是嗜碱性粒细胞组织胺释放；与筒箭毒碱比较，阿曲库铵面色潮红较多见，但血浆组织胺释放相当低。最后要说明的是肌松药与组织胺释放呈剂量依赖性，其与明显的血流动力学作用完全一致。临床上减慢药物注射速度、联合应用H1和H2受体拮抗药可降低组织胺释放引起的副作用。

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　第三节 肌松药的药代动力学

　　肌松药的药代动力学一般属开放二室模型。开始时血药浓度迅速降低，由于肌松药分布于血液、细胞外液以及与神经肌肉接头的受体相结合所造成，即消除相。然后血药浓度缓慢降低，由于药物在体内排泄、代谢以及被神经肌肉接头部分再摄取所造成，即分布相。
　　筒箭毒碱主要由肾脏排泄，注药后三小时约三分之一以原形出现在尿中，小部分经胆系排泄。其分布容积为0.3～0.6L/kg，血浆清除率为1～3ml/kg/min，消除半衰期为90～346分钟，具有明显个体差异性。反复给药，易发生蓄积作用。双甲基筒箭毒碱几乎完全以原形经肾排泄，经胆系排泌仅占2%.
三碘季铵酚在体内不分解，完全由肾脏排泄。重复静脉给药可产生蓄积作用。亚松安约90%原形自尿中排泄，其余经胆系排泄。
　　潘库溴铵约30% 原形由尿排出，小部分经胆系排泌。在体内代谢部分约占15～40%，经去乙酰化成为3-OH、17-OH和3，17-(OH）2代谢物。其中主要是3－OH代谢物，约占75%，具有潘库溴铵30～50%的神经肌肉阻滞活性，而17－OH和3，17－（OH）2代谢物仅有潘库溴铵1～2%的活性。代谢产物抗迷走作用较潘库溴铵弱，约75%由肾排出，20%经胆系排出。潘库溴铵清除率为1.8ml/kg/min，消除半衰期为108～147分钟。
阿曲库铵不依赖肾脏排出，几乎完全通过霍夫曼（Hofmann）降解和酯性水解代谢。绝大部分以代谢产物形式从尿或胆汁中排出。霍夫曼降解过程为单纯的化学反应，不需肝、肾和酶参与，可在生理pH和温度下进行。通过分子裂解失去正电荷，使神经肌肉阻滞活性所必需的双四价结构破坏而形成无明显肌松活性和心血管作用的正甲基四氢罂粟碱（Laudanosine，劳丹诺辛）和其它产物，同时伴随酯基水解。劳丹诺辛具有惊厥作用，其它产物可能有肝细胞毒性，但均无临床意义。阿曲库铵代谢迅速，注药后5～10分钟血中即出现劳丹诺辛，其清除率为5.5ml/kg/min，消除半衰期为22分钟。
　　维库溴铵的主要清除途径是胆系，而不是肾脏，注药后仅10～25%自尿中排出。象潘库溴铵一样，维库溴铵的代谢产物应为3－OH、17-OH和3，17-（OH）2代谢物，但量极少不被人们注意。与潘库溴铵比较，维库溴铵清除率（5.2ml/kg/min）更快，消除半衰期（71分钟）更短，所以作用时间较短。
　　哌库溴铵和多撒库铵主要以原形自肾清除，少量经胆系排泌，与潘库溴铵相似。哌库溴铵血浆清除率相当大，大约是潘库溴铵的两倍多。这可能是因为哌库溴铵亲水性远比潘库溴铵强，可导致哌库溴铵由肾脏较快排泄，此外可能是快速酶和化学性去乙酰化作用，且这种作用不仅在肝脏，还可在全身进行。哌库溴铵的消除半衰期相当短，为44分钟。而多撒库铵消除半衰期为100分钟，血浆清除率为2.2～2.7ml/kg/min。
　　罗库溴铵的药效动力学、药代动力学和清除方式都与维库溴铵相似。虽据报告其半衰期比维库溴铵长，但这可能是其效能低的赝象，事实是继肌松恢复后能长期测到其血浆水平。
美维松的半衰期仅2～5分钟，清除率为15～50ml/kg/min，这可能是由于被血浆胆碱酯酶（又称假性胆碱酯酶）快速水解的缘故。美维松代谢产物无活性。
　　去极化肌松药琥珀胆碱在体内迅速被肝脏和血浆假性胆碱酯酶破坏，首先迅速分解为琥珀单胆碱，仍具有肌松作用，但仅为琥珀胆碱的1～2%。然后缓慢分解成胆碱和乙酸。其消除半衰期仅3.5分钟。此外，有极少量的琥珀胆碱可通过在碱性溶液中水解而灭活。琥珀胆碱和琥珀单胆碱部分经肾脏排泄。

　　　　　　　　　　　　　　　　　第四节 影响肌松药作用的因素

　　许多因素可影响肌松药在体内的分布、消除以及神经肌肉接头对肌松药的敏感性，从而影响肌松药起效、强度和时效。此外，许多药物可通过药物相互作用来加强或减弱肌松药的作用。
　　一、年龄
　　婴幼儿、新生儿分布容积比成人大，但对筒箭毒碱等非去极化肌松药比成人敏感，所以按公斤体重给药时剂量可与成人相同，不过婴幼儿消除半衰期较长，作用时间延长。与学龄前儿童比较，婴儿对哌库溴铵敏感性增高，但表现为中效而不是长效肌松药，其原因尚不清楚。美维松和多撒库铵的剂量反应曲线显示，产生同等程度的神经肌肉阻滞，儿童所需剂量较成人大。老年人分布容积减少，消除半衰期因肾小球滤过和清除率下降而延长。如维库溴铵分布容积减少25～30%，清除率降低20%，消除半衰期延长16%；亚松安清除率下降1.2倍，消除半衰期延长1.2倍；右旋筒箭毒碱、潘库溴铵分布容积减少，清除率下降，时效约为青年人的2倍。小儿，特别是婴儿对琥珀胆碱敏感性不如成人，年龄越小，产生肌松所需剂量越大，肌松恢复越快。
　　二、 肾功能不全和肝胆疾病
　　肾功能不全对于三碘季铵酚、双甲基筒箭毒碱等几乎完全由肾脏排泄的肌松药影响最大，其消除半衰期明显延长，应避免使用。亚松安的消除半衰期为2～4小时，而无尿患者可长达16小时。潘库溴铵在肾衰时消除半衰期比正常人延长2～4倍。肾功能不全时右旋筒箭毒碱、潘库溴铵经胆系排泄量增多，以前曾做为肾衰患者的肌松药。肾功能损害时，哌库溴铵时效明显延长，肝胆可能产生部分代偿作用，阿曲库铵几乎完全以Hofmann方式降解，不依赖肾清除，即使在肾衰晚期也无蓄积作用，现已成为肾功能不全患者的首选肌松药。维库溴铵、罗库溴铵主要经肝胆排泌，肾功能不全时可做为第二选择。肾衰患者使用维库溴铵，1.5～2小时后虽有轻微蓄积，但临床意义不大。肾衰患者罗库溴铵的药代动力学和药效动力学与正常人无明显区别。肾衰时美维松时效稍许延长。
　　肝脏对肌松药在体内的清除不如肾脏重要。严重肝胆疾患可影响肝脏对肌松药的摄取、代谢和经胆系排泌。维库溴铵和潘库溴铵在肝硬化、胆道梗阻时血浆清除率下降，消除半衰期明显延长。严重肝胆病变常出现血浆球蛋白增高，与肌松药结合，可直接影响肌松药在神经肌肉接头处的有效浓度和经肾小球的滤过。肝功能不全患者细胞外液量增多，使分布容积增大，应用右旋筒箭毒碱、潘库溴铵、维库溴铵、阿曲库铵等肌松药时可观察到开始时似敏感性减退，初量常比正常人大，但除阿曲库铵外，因消除受损，时效明显延长，应注意减少追加量，延长用药间隔时间。此外，肝功能衰竭时，血浆胆碱酯酶合成减少，可导致琥珀胆碱、美维松时效延长，后者在肝移植患者的作用时间大约为一小时。
　　三、 水电解质和酸碱值的变化
脱水患者对肌松药极度敏感，这可能是由于脱水降低神经肌肉兴奋性；细胞外液浓缩，分布容积减少，肌松药在血浆中浓度增高，肌松作用加强。此外，脱水时肾功能降低，肌松药及其代谢产物清除减慢，作用延长。
低Na+可降低终板作用电位幅度，使琥珀胆碱作用减弱，剂量增大。高K+可降低膜电位，增加肌张力和收缩性，减弱非去极化肌松药作用，加强去极化肌松药作用。低K+结果正好相反。如果K+＜3.0mEq/L，右旋筒箭毒碱的剂量应减少三分之一。低K+还降低新斯的明对非去极化肌松药的拮抗作用。Ca2+促使接头前膜释放乙酰胆碱，稳定接头后膜，参与兴奋－收缩耦联。低Ca2+可加重神经肌肉阻滞作用。高Ca2+使非去极化肌松药作用减弱，ED50增高；但琥珀胆碱时效延长。Mg2+的作用与Ca2+相反，即减少接头前膜释放乙酰胆碱，抑制乙酰胆碱对接头后膜的去极化，降低肌细胞兴奋性。Mg2+增高可加强非去极化肌松药作用，以及加快琥珀胆碱的破坏。
血浆pH的改变可影响肌松药强度和时效。代谢性酸中毒降低右旋筒箭毒碱和潘库溴铵的作用，而呼吸性酸中毒则加强筒箭毒碱和潘库溴铵的作用，这可能与肌松药解离程度和与蛋白结合量有关。呼吸性酸中毒产生的PaCO2改变比代谢性pH改变对潘库溴铵和维库溴铵影响更大。pH降低进行性抑制阿曲库铵Hofmann清除速度，使时效延长。酸中毒和高CO2张力减弱无羧基结构的三碘季铵酚和双甲基筒箭毒碱的作用，原因是因为酸中毒和CO2降低血浆和真性胆碱酯酶活性，使乙酰胆碱累积，类似抗胆碱酯酶药物的作用。酸中毒时胆碱酯酶活性减弱还可使去极化肌松药水解减慢而时效延长。
　　四、低温和体外循环
　　低温本身可产生部分神经肌肉阻滞。低温影响肌肉、肝、肾血流量，低温下肌松药代谢、排泄以及酶活性降低，乙酰胆碱合成、释放和代谢下降，临床可见低温时右旋筒箭毒碱、琥珀胆碱等药起效延缓、强度增高和作用延长。阿曲库铵在低温体外循环期间维持90～95%神经肌肉阻滞所需剂量仅为常温时的43%，其原因为低温降低Hofmann清除速度。体外循环前潘库溴铵的作用大概是维库溴铵的二倍长，但低温体外循环期间两药作用时间相似，即低温下潘库溴铵和维库溴铵分别延长1.8倍和5倍，对后者影响更大，单纯以低温使药物清除降低不好解释。
　　五、麻醉药
　　动物实验和临床观察已证实，吸入麻醉药可加强非去极化肌松作用，并且呈剂量依赖性，使右旋筒箭毒碱、三碘季铵酚、潘库溴铵、阿曲库铵、维库溴铵的剂量反应曲线左移。其作用机理复杂：⒈中枢神经系统作用；⒉减少乙酰胆碱释放；⒊抑制终板部位去极化，影响兴奋－收缩耦联；⒋异氟醚还增加肌肉血流量以提高肌松药在神经肌肉接头部位的浓度。吸入麻醉药加强肌松药作用的顺序依次为乙醚＞安氟醚＞异氟醚＞氟烷＞平衡麻醉。与筒箭毒碱和潘库溴铵相比，阿曲库铵、维库溴铵、美维松和罗库溴铵似乎较少受吸入麻醉药种类和浓度的影响。安氟醚和异氟醚强化筒箭毒碱和潘库溴铵的肌松作用大约是等效浓度氟烷强化其作用的两倍，而安氟醚或异氟醚强化维库溴铵或阿曲库铵的肌松作用仅比氟烷或平衡麻醉产生的强化作用大20～30%。此外，异氟醚增加肌肉血流量，可使琥珀胆碱释放增加，从而加强其作用。
　　大剂量安定可增强三碘季铵酚时效和延长右旋筒箭毒碱作用。咪唑安定可延长维库溴铵和阿曲库铵的肌松时间。硫贲妥钠使潘库溴铵剂量反应曲线稍许左移，但不改变作用时间。诱导剂量的氯胺酮和异丙酚可分别加强箭毒类药物和阿曲库铵、维库溴铵的作用，但程度很小。
局麻药能增强非去极化和去极化肌松药作用。普鲁卡因、利多卡因、依替杜卡因和右旋筒箭毒碱、潘库溴铵、琥珀胆碱之间有协同作用。局麻药直接作用于神经肌肉接头，降低接头后膜对乙酰胆碱的敏感性，减少接头前膜递质的释放。利多卡因和普鲁卡因被血浆胆碱酯酶代谢，因此可延长琥珀胆碱作用时间。
　　六、其它药物
　　抗心律失常药奎尼丁可增强非去极化肌松药和去极化肌松药作用，术后肌松作用未完全消退时应用奎尼丁、利多卡因治疗心律失常可发生再箭毒化，且用抗胆碱酯酶药不能拮抗。钙通道阻滞剂异搏定、硝苯吡啶能加强右旋筒箭毒碱、潘库溴铵、维库溴铵和阿曲库铵等非去极化肌松药的作用，这些作用可用艾宙酚拮抗，新斯的明无效。接受心得安治疗的患者在给予抗胆碱酯酶药拮抗肌松药作用时可能发生严重心动过缓。长期苯妥英钠治疗的患者，术中潘库溴铵、维库溴铵和双甲基筒箭毒碱的剂量应增大。
　　许多抗菌素能产生肌松作用。氨基甙类的新霉素、链霉素、卡那霉素、庆大霉素和妥布霉素具有类似M2+和产生Ⅰ相阻滞的作用，主要抑制接头前乙酰胆碱释放以及降低接头后受体敏感性。这些药物还可加强右旋筒箭毒碱和潘库溴铵的非去极化阻滞以及琥珀胆碱的去极化阻滞作用。这些作用能被M2+加强，而被Ca2+几乎完全拮抗，但抗胆碱酯酶药只能部分拮抗之。多粘菌素类除本身肌松作用外，也可加强非去极化和去极化肌松药的作用，其主要作用于接头后膜，降低最小终板电位的幅度和频率，以多粘菌素B作用最强。其拮抗十分棘手，钙剂无效，艾宙酚仅能部分拮抗，而新斯的明反可加强其阻滞作用。已有报道4－氨基吡啶能产生完全拮抗作用。四环素类仅有微弱的强化非去极化肌松药的作用，能被钙剂拮抗，新斯的明无效。林可霉素类具有接头前和接头后阻滞作用，钙剂和4－氨基吡啶不能拮抗氯林可霉素产生的阻滞作用，但钙剂可部分、4－氨基吡啶可完全拮抗林可霉素的肌松作用。
　　利尿药呋喃苯胺酸可加强和延长右旋筒箭毒碱的作用，但单次应用可促进潘库溴铵肌松作用的恢复。应用大剂量肾上腺皮质激素治疗的患者对非去极化肌松药特别是潘库溴铵可产生一定拮抗作用，此作用在应用常规剂量超过一个月时也可发生，可能与血浆抗胆碱酯酶水平降低有关，但急性或短期类固醇治疗无此作用。
　　七、胆碱酯酶活性
　　美维松和琥珀胆碱主要由血浆胆碱酯酶分解，任何影响此酶活性的因素均可影响这些药物的分解及其作用强度和时效。非典型血浆胆碱酯酶患者应用美维松时，其时效延长。杂合子患者约延长10分钟，而纯合子患者，0.15～0.20mg/kg的剂量，可产生完全麻痹至少2～4小时。因美维松为非去极化肌松药，肌松作用恢复开始后推荐用新斯的明拮抗残余肌松。部分纯合子患者完全不能分解琥珀胆碱，其肌松作用消退只能靠体内分布和肾脏排泄，从而降低神经肌肉接头部位药物浓度。此外，许多病理生理因素和药物作用也可导致血浆胆碱酯酶水平或活性下降。如孕产妇和半岁以下婴儿此酶活性低；慢性肝病、营养不良、恶性肿瘤、恶液质、慢性肾衰、甲状腺功能减退等使此酶活性降低；抗胆碱酯酶药如新斯的明、吡啶斯的明，酚噻嗪类药如异丙嗪、氯丙嗪，普鲁卡因，氯胺酮，抑肽酶，咪噻吩等均可降低血浆胆碱酯酶活性，从而延长和加强琥珀胆碱或美维松的作用。

　　第五节 肌松药在心血管手术麻醉中的应用

　　一、右旋筒箭毒碱（d-Tubocurarine）
　　此药是由植物中提取的非去极化肌松药，最早应用于临床，评定其它肌松药多以它为标准，被称为经典肌松药。静脉注射后2～5分钟出现肌松，4～8分钟作用达高峰，维持20～25分钟作用开始消退，大剂量时可达80分钟，其后仍保留一定程度肌松。初量0.1～0.2mg/kg，使四肢肌肉松弛；0.4～0.5mg/kg使腹肌松弛；剂量增至0.6mg/kg ，可满足气管插管要求。人体对右旋筒箭毒碱有个体差异性。再次给药时间宜间隔45～60分钟，剂量为初量的1/5～1/3。
　　右旋筒箭毒碱主要经肾排泄，小部分从胆系排泌。此药因具有明显组织胺释放、植物神经节阻滞和抗心脏毒蕈碱样作用，临床应用时常发生严重血流动力学变化，尤其是低血压反应，且随剂量增加而更为明显。目前已很少用于心血管手术。
　　二、双甲基筒箭毒碱（Dimethyltubocurarine）
　　又名美多寇林（Metocurine）或（Metubine）,为右旋筒箭毒碱的甲基衍生物。其阻滞性质与右旋筒箭毒碱相同，强度约为右旋筒箭毒碱的2～3倍。吸入麻醉时，单次静脉注射0.1～0.2mg/kg可达外科肌松；平衡麻醉和诱导剂量为0.2～0.4mg/kg。给药后1～2分钟生效，3～5分钟作用达高峰，比右旋筒箭毒碱快，可能与分布到神经肌肉接头的初相更快有关。作用持续35～60分钟。
美多寇林基本以原形从肾脏排出，胆系排泌仅占2%。组织胺释放、神经节阻滞和抗心脏毒蕈碱样作用很小，因而心血管稳定性良好，即使大剂量临床也很少出现血压和心率变化，在维库溴铵、哌库溴铵等新肌松药用于临床前，此药在西方曾广泛用于心内直视手术中，取得较好效果。
　　三、潘库溴铵（Pancuronium）
　　曾被译为潘寇罗宁、本可松，商品名潘龙（Pavulon），是人工合成的含有两个季铵基团的甾族长效非去极化肌松药，但无甾族的激素作用。其作用是右旋筒箭毒碱的5倍。起效时间、作用时效和总强度与剂量呈正相关（表1和2）：低剂量（0.05mg/kg）静注后2分钟内生效，4～5分钟出现峰作用，持续大约45分钟，1小时内肌松作用完全恢复；大剂量（0.08～0.15mg/kg）时1分钟内生效，2～3分钟后达峰值，完全肌松时间可达60分钟。临床常用诱导剂量为0.12～0.20mg/kg。为加速显效和尽快达到峰作用，可在患者麻醉诱导前先给予1/10的总剂量（称预置量），剩余量2～3分钟患者麻醉后给予，能在60～90秒内完成气管插管。根据临床需要每45～60分钟宜追加给药，剂量为0.01～0.02mg/kg。
　　潘库溴铵在体内部分代谢而降解，主要排泄途径为肾脏，小部分经胆系排泌。在临床应用剂量范围无神经节阻滞和组织胺释放，但有轻度阻滞心脏毒蕈碱样受体作用，可使心率增快和血压轻度升高。心血管麻醉中，与大剂量芬太尼伍用，可拮抗芬太尼引起的心率减慢，对那些依赖心率维持心排量的患者如婴幼儿和瓣膜关闭不全的患者　　不失为一种较为理想的联合用药。但严重高血压和冠心病患者不提倡使用此药。
　　四、双丙烯去甲瓢箭毒（Diallylnortoxiferine）
　　又名亚松安、爱肌松和奥寇罗宁（Alcuronium），是半人工合成的瓢箭毒衍生物，为非去极化肌松药。其强度是右旋筒箭毒碱的1.5倍，插管剂量为0.3mg/kg，3分钟内达峰作用，外科肌松维持约30分钟，1小时后肌松完全恢复。每30分钟可重复注射0.05～0.08mg/kg。低温体外循环期间作用增强，时效延长，应减少用量。
此药90%原形由肾排出，其余经胆系排泌。无组织胺释放作用，但临床可见过敏反应；神经节阻滞作用较右旋筒箭毒碱弱；具有轻微抗心脏迷走样作用。临床应用时心率轻度增快，偶有血压降低。
　　五、三碘季铵酚（Gallamine，Flaxedil）
　　它是临床应用的第一个合成非去极化肌松药。肌松作用约为右旋筒箭毒碱的1/5，静脉注射诱导剂量（4mg/kg）后1～2分钟生效，4～6分钟达峰值，作用维持20～30分钟。因起效慢，很少用于气管插管。静脉注射1mg/kg仅产生肢体肌肉和部分腹肌麻痹，2mg/kg可产生呼吸肌麻痹。为维持足够腹肌松弛，每15～20分钟应追加药物（0.25～0.5mg/kg）。重复给药有蓄积作用。
此药在体内不分解，完全经肾脏排泄，肾功能不全和老年患者不宜使用。在临床应用剂量范围不引起组织胺释放和神经节阻滞，但有明显抗心脏毒蕈碱样作用，引起心动过速。目前在心血管麻醉中已被其它更好的新肌松药代替。
　　六、多撒库铵（Doxacurium）
　　又称多克沙寇林，商品名Nuromax，是一种双苯甲基异喹啉衍生物，为长效非去极化肌松药。其强度大约是潘库溴铵的2.5～3倍，肌松作用比哌库溴铵和潘库溴铵长。吸入麻醉药可增强其作用。起效时间（注药到峰作用出现的时间）和临床时效（注药到肌颤搐恢复至对照值25%的时间）与剂量完全相关（表1和2）。平衡麻醉下静注0.025mg/kg，起效时间为9分钟，维持有效肌松60分钟；剂量增至0.05mg/kg和0.08mg/kg，分别5和4分钟内产生最强肌松，临床有效期分别为100和160分钟。与成人相比，2岁以上儿童产生相同程度肌松所需剂量较大，氟烷麻醉下ED95为0.03mg/kg，且起效时间和临床时效均缩短。反复或持续给药不产生蓄积作用。存在个体差异性。
　　此药主要以原形从肾脏排泄，小部分自胆系清除。无论成人和儿童在临床应用剂量范围（0.01～0.08mg/kg）均不产生心血管副作用，也无颜面潮红、皮疹或支气管痉挛、哮喘等组织胺释放和过敏反应发生。心功能Ⅲ～Ⅳ级患者行冠脉搭桥、瓣膜置换或血管修补手术，应用此药时平均动脉压、心率或心脏指数不产生明显变化，左右心室容积或收缩力无变化，对左右心室前负荷或射血分数也无明显影响。大剂量（0.08mg/kg）时偶见心率下降可能是由于芬太尼的作用，因为多撒库铵无迷走阻滞作用，不能拮抗芬太尼引起的心动过缓。总之，在健康和心脏病患者中，多撒库铵的心血管稳定性可望使之成为潘库溴铵的有效替代物。
　　七、哌库溴铵（Pipecuronium）
　　又名匹布寇罗宁或必可松，商品名阿端（Arduan），是新的甾族长效非去极化肌松药。肌松作用比潘库溴铵强20%，起效时间、临床时效和恢复速率（肌颤搐从25%恢复至75%的时间）在等效剂量与潘库溴铵相似（表1和2）。插管剂量为0.1mg/kg，注射2.5分钟后可获得最佳肌松；如果先给预置量（10μg/kg），4分钟再给全量，可明显缩短插管时间。单次静注0.05mg/kg的起效时间为5分钟，外科肌松期40～45分钟，恢复速率为23分钟。重复给药无明显蓄积作用，维持剂量为12.5μg/kg。吸入麻醉药特别是安氟醚可加强其作用。与1～6岁儿童比较，婴儿对哌库溴铵敏感性增高，且表现为中效类肌松药。
　　主要清除途径为原形经肾排泄，其次为肝脏和全身组织的快速酶分解和化学性去乙酰化作用，代谢产物由肾排出，肾功能不全和肝胆病患者宜减量使用。无心血管反应使此药明显优于潘库溴铵。虽临床偶可发生心率减慢，乃麻醉和某些手术刺激引起的迷走反应，而非哌库溴铵的直接作用。冠脉搭桥患者即使注射大剂量（0.15mg/kg），仍能保持血流动力学稳定，因此成为冠心病或其它心血管病患者的首选肌松药。
　　八、阿曲库铵（Atracurium）
　　又称阿曲寇林或卡肌宁，商品名（Tracrium），为季铵酯类化合物，属中效非去极化肌松药。起效快慢和作用长短与剂量相关（表3和4）：临床常用剂量为0.2～0.3mg/kg，起效时间为3～5分钟，临床时效大约25～30分钟，恢复速率为11分钟，比潘库溴铵快30～50%；插管剂量为0.5～0.6mg/kg，给药1.5～2分钟后产生满意肌松，持续50～70分钟；先静注预置量（0.05mg/kg），4分钟后再给全量，插管有可能在70～90秒内完成。长时间手术可采用连续输注，速度为6～10μg/kg/min。重复或连续给药无蓄积作用。吸入麻醉药可加强其作用，安氟醚、异氟醚或氟烷麻醉时，阿曲库铵剂量应分别减少30%、20%或10%。2～10岁儿童需要阿曲库铵剂量比成人或青少年大，新生儿和婴儿剂量与青少年相似。
　　阿曲库铵因其特殊的灭活方式－－Hofmann降解，已成为肝肾疾病和老年患者的首选肌松药。安氟醚和异氟醚麻醉下，给予阿曲库铵（0.2～0.4mg/kg）后，心率、心脏指数、心搏指数、平均动脉压和中心静脉压为变化，体循环阻力正常或略降低；氟烷麻醉时给予相同剂量有6～8%的患者发生血压和心率变化；平衡麻醉下给予大剂量（0.6mg/kg），1～2分钟后出现低血压和心率增快，大约5分钟后恢复正常，这是由于剂量依赖性的组织胺释放所致，减慢注药速度和预先静注H1、H2阻滞剂如扑尔敏和西米替丁可消除这些反应。与组织胺释放有关的有害变态反应还有皮肤潮红、荨麻疹、支气管痉挛、心动过缓、甚至过敏性休克。伍用大剂量芬太尼时偶可出现心动过缓。
　　九、维库溴铵（Vecuronium、Norcuron）
　　又名万寇罗宁、万可松、去甲本可松，是潘库溴铵的衍生物，为甾族中效非去极化肌松药。其强度与潘库溴铵相当，但起效快，时效短（表3和4）。插管剂量为0.1mg/kg，2～3分钟后起效，临床肌松维持45分钟。增加剂量至0.15~0.2mg/kg或先给预置量（0.015mg/kg），4分钟后再给全量，可将插管时间缩短到60～90秒内。加大剂量（0.3mg/kg）可产生与潘库溴铵（0.1mg/kg）相同的临床时效（85～90分钟），而起效时间（75～80秒）和恢复速率（14分钟）快于潘库溴铵（150秒和30分钟）。需要长时间肌松可采用连续输注方法，速度为1～1.5μg/kg/min。反复给药无明显蓄积作用。吸入麻醉药可加强其作用。年龄越小，起效越快，婴儿为1.5分钟，儿童2.4分钟，成人2.9分钟；而临床时效婴儿（75分钟）最长，成人（53分钟）次之，儿童（35分钟）最短。
　　它主要以原形、小部分为代谢产物经肝胆排泌，仅20%原形自肾排出，肾衰时可做为继阿曲库铵后的第二选择。此药是最安全的肌松药，即使剂量高达0.4mg/kg，也无心血管不良反应，不产生神经节和迷走阻滞，不引起组织胺释放，特别适合心脏患者的麻醉。大剂量芬太尼合用时可发生心动过缓，应用阿托品防治。
　　十、罗库溴铵（Rocuronium，Org9426）
　　又称为罗寇罗宁，为维库溴铵的衍生物，是甾族非去极化肌松药。在所有非去极化肌松药中起效最快，其肌松作用大约为维库溴铵的1/5～1/8（表1和2）。静注0.6mg/kg，起效时间为1.5分钟。最近报道，大剂量肌注可产生可靠的肌松作用，效果优于肌注阿曲库铵、维库溴铵和美维松，尤其是上肢部位肌注比臀部肌注效果好。与其它强效肌松药相比，此药可产生特别好的插管状态，因为它对喉内收肌群作用更快，而且从血浆到达神经肌肉接头处突触前或突触后受体的弥散梯度高。不同于维库溴铵，给预置量不缩短起效时间。等效剂量的临床时效与维库溴铵相似。重复给药不产生蓄积作用。
　　此药主要经肝脏吸收、贮藏和胆系排泌，部分由肾排出，血和尿中未见代谢产物，肾功能正常和衰竭的药代动力学无明显区别。象维库溴铵一样，不产生血流动力学副作用，但可能出现剂量相关性的心率增快，系迷走阻滞所致。
　　十一、美维松（Mivacurium）
　　又叫米洼寇林，商品名（Mivacron），是合成的短效非去极化肌松药，为双苯甲基异喹啉酯类化合物。其强度约为阿曲库铵的3倍（表3）。静注0.1mg.kg，4分钟后达峰值，维持肌松15分钟；加大剂量至0.25mg/kg，起效时间为2分钟，临床时效延至20分钟，恢复指数为6～7分钟。如果给预置量（20～30μg/kg），2～3分钟后注射插管剂量（0.15～0.2mg/kg），可在90～120秒内完成插管。连续注药速度为6～10μg/kg/min，反复或连续给药不产生快速耐受性和明显蓄积性。吸入麻醉药可加强其作用并延长时效。
　　此药在体内被血浆胆碱酯酶快速水解。大剂量或快速注射可引起组织胺释放，导致血压下降，心率增快，多发生在给药后1～3分钟，持续0.2～4.5分钟后自行消退。偶可观察到皮肤发红。无神经节和迷走阻滞作用。
　　十二、琥珀胆碱（Succinylcholine）
　　商品名司可林（Scoline），仍是目前最常用的去极化肌松药。此药起效快，时效短，肌松强，可静脉注射、肌肉注射或静脉滴注，紧急情况下还可气管内或舌下给药。成人静脉注射量0.8～1mg/kg，作用在1分钟内出现，呼吸停止持续4～5分钟；儿童可肌肉注射2～4mg/kg，用透明质酸酶稀释可加快吸收，2～4分钟内起效，维持20～30分钟，主要用于全麻诱导插管。年龄越小，按公斤体重计算所需药物剂量越大，成人0.4mg/kg与儿童0.5mg/kg和婴儿1mg/kg产生的肌松程度相等。静脉滴注用0.1～0.2%溶液，多与1%普鲁卡因合用于麻醉维持。
琥珀胆碱在体内迅速分布和被血浆胆碱酯酶快速水解，非典型血浆胆碱酯酶患者此药时效明显延长。由于其在神经肌肉接头处的去极化作用，可导致一系列不良反应如升高胃内压、眼内压和颅内压，麻醉后肌痛，高钾血症等；长时间静滴或重复静注可出现快速耐受性或脱敏感阻滞（Ⅱ相阻滞）；可诱发恶性高热；偶见皮疹、支气管痉挛等类过敏反应。心血管反应主要是引起心率失常，由于其结构与乙酰胆碱相似，可刺激全部胆碱能受体包括交感或副交感神经节的烟碱样受体和心脏窦房结的毒蕈碱样受体，引起窦性心动过缓、交界性心律和从室性期前收缩到室颤的各种室性心率失常，多发生在剧烈植物神经刺激下如气管插管，或见于未阿托品化的交感活性为主的儿童，或成人二次给药后，硫贲妥钠、阿托品、神经节阻滞剂或非去极化肌松药如筒箭毒碱可预防。去极化使细胞内K+释放致高钾血症也可造成室性心率失常，这在烧伤、高位截瘫、多发性创伤和严重腹腔感染患者中尤其危险，给药前3分钟给予筒箭毒碱6mg、三碘季铵酚40mg、双甲基筒箭毒碱3mg或潘库溴铵1mg可减轻高血钾反应。由于以上副作用，心血管麻醉诱导和维持已很少使用去极化肌松药。

表1 成人平衡麻醉下肌松药的强度
　　药 物 　　ED95（mg/kg） 标准插管（mg/kg） 快速插管（mg/kg） 　　时间（秒）★标准/快速
潘库溴铵　　　 0.06 　　　　　0.10　　　　　　 0.15 　　　　　　　　　180/120
哌库溴铵 　　　0.05　　　　　 0.10 　　　　　　0.15　　　　　　　　　 180/120
多撒库铵 　　　0.025　　　　　 0.05 　　　　　　0.08　　　　　　　　 240/150
维库溴铵 　　　0.05 　　　　　0.10 　　　　　　0.20 　　　　　　　　　150/90
罗库溴铵 　　　0.30 　　　　　0.60 　　　　　　1.00 　　　　　　　　90/60～90
阿曲库铵　　　 0.25 　　　　　0.50 　　　　　　0.75　　　　　　　　 150/90
美维松 　　　　0.08 　　　　　0.15～0.2 　　　0.25 　　　　　　　　　150～120/90
★快速插管时间包括给予"预置量"。

表2 肌松药的插管时间和临床时效
药 物 　　　　　插管时间（秒）继标准/快速剂量后★ 　　　临床时效（分）继标准/快速插管后
右旋筒箭毒碱　　　　　　 180/- 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　90/-
潘库溴铵 　　　　　　　　180/120　　　　　　　　　　　　　　　　　 100/150～200
哌库溴铵 　　　　　　　　180/120 　　　　　　　　　　　　　　　　　100～120/150～200
多撒库铵 　　　　　　　　240/150 　　　　　　　　　　　　　　　　　120～150/200
维库溴铵 　　　　　　　　　150/90 　　　　　　　　　　　　　　　　45～60/75～90
罗库溴铵 　　　　　　　　　90/60～90　　　　　　　　　　　　　　　　　 47/75
阿曲库铵 　　　　　　　　　150/90 　　　　　　　　　　　　　　　　　40～60/75
美维松 　　　　　　　　　　120/90 　　　　　　　　　　　　　　　　　12～15/15～20
★包括给予"预置量"。

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　第六节 肌松药的拮抗剂

　　心血管手术麻醉很少有使用肌松药拮抗剂的必要。因为绝大部分患者手术及其术后机械通气的时间远长于任何一种肌松药的作用时间，而且当前，新的短效、中效肌松药作用恢复很快，麻醉医师如果根据患者病情、估计的手术时间和术后带管时间，合理选择药物种类，仔细计算药物剂量，科学安排给药时间，在严密监测肌松功能下，许多病例完全能避免用药物拮抗残余肌松作用。
　　临床应用药物逆转肌松药作用，必须使患者从麻醉中充分恢复，并提供满意的生理状态，纠正缺氧、窒息、气道梗阻、低血压、低血容量或心原性休克、脱水、电解质紊乱、酸碱失衡和低温等并发症。
非去极化肌松药可选用抗胆碱酯酶药进行拮抗。去极化肌松药迄今尚无有效的拮抗剂。常用抗胆碱酯酶药有三种，即新斯的明（Prostigmine,Neostigmine）、艾宙酚（又名藤喜龙，Edrophonium，Tensilon）和吡啶斯的明（Pyridostigmine）。其作用原理主要为抑制乙酰胆碱酯酶活性，减少乙酰胆碱破坏，使乙酰胆碱累积，与非去极化肌松药在神经肌肉接头处竞争受体，从而恢复正常神经肌肉传递。
　　影响拮抗作用的因素包括肌松药的种类、剂量以及肌松程度。给予拮抗剂后，各种肌松药的逆转速度如下：潘库溴铵＜右旋筒箭毒碱＜美多寇林＜亚松安＜哌库溴铵＜阿曲库铵＜多撒库铵＜维库溴铵＜美维松。体重、手术时间或严重肝肾功能不全、某些肌肉疾患常造成肌松药绝对或相对过量而影响拮抗效果。拮抗最好在肌松作用已部分恢复（四次成串刺激T1为25%，T4/T1≥0.25）后进行。新斯的明剂量为50μg/kg（40～80μg/kg）。一般成人初量（1.0～1.5mg/kg），每2分钟重复，直到出现明显效果；或静注2.5mg，不满意时，2分钟后再给2.5mg。最大剂量为5mg。2～5分钟内起效，作用维持30～60分钟。可用于各种非去极化肌松药的逆转。拮抗潘库溴铵等长效肌松药时，宜安排在给肌松药45～60分钟后。吡啶斯的明为新斯的明衍生物，作用较弱，维持时间比新斯的明长40%，适合右旋筒箭毒碱、潘库溴铵等长效肌松药。常用剂量0.2mg/kg（0.15～0.2mg/kg）。成人初量10～20mg，每15分钟可追加2～3mg，直到逆转满意。艾宙酚剂量为0.5～0.7mg/kg，成人初量35mg，追加量15mg，总量为50mg。起效（2分钟）快，作用时间较短，用于潘库溴铵、亚松安、维库溴铵、罗库溴铵和阿曲库铵等肌松药的逆转速度较新斯的明快。此药主要作用于接头前部位。
　　抗胆碱酯酶药的并发症有⒈新斯的明过量可引起神经肌肉去极化而致肌肉震颤和抽搐；⒉再箭毒化可在用艾宙酚逆转后发生，尤在拮抗潘库溴铵等长效肌松药时，应在逆转第一小时内严密观察患者情况。新斯的明再箭毒化发生率低；⒊毒蕈碱样作用包括心动过缓、传导阻滞、支气管和胃肠道平滑肌收缩、唾液分泌增多等，用新斯的明逆转时常见。可用抗胆碱药物拮抗，如阿托品（1mg）和新斯的明（2.5mg）同时缓慢注射，已有阿托品（1.2mg）和新斯的明（5mg）的标准混合制剂。据报导，伍用不足量的阿托品可导致心律失常和心跳停止。心律失常包括P波倒置、房性期前收缩、交界性心律、室性期前收缩、二联律、文氏现象、房室分离等。用胃长宁（0.6mg）替代阿托品，与新斯的明（5mg）合用可降低心律失常的发生率，并且胃长宁起效和作用时间与新斯的明更匹配，因而可拮抗即刻和延迟的毒蕈碱样作用。此外，胃长宁不透过血脑屏障和胎盘，不产生中枢神经系统抗胆碱综合征，对胎儿无影响。艾宙酚很少引起心律失常，与阿托品伍用较合适，混合制剂为艾宙酚50mg和阿托品0.6mg，其它减少心律失常的措施还包括过度通气以产生轻度呼吸性碱中毒和逆转期维持足够氧合。由于以上原因，在心血管手术麻醉中，采用抗胆碱酯酶药物拮抗肌松药作用不应做为常规，特别是在患者已显示无四次成串消失、通气量足够、能应答、抬头或握力满意时，更无药物逆转的必要。

　　 参考文献
⒈Kaplan J. A. Cardiac Anesthesia. 3rd ed, Philadelphia; Saunders, 1993. 535-553
⒉Beven D. R. Muscle Relaxant in Clinical Anesthesia. Chicago; Year Book Medical, 1988. 247-266
⒊Collins V. J. Principles of Anesthesiology: General and Regional Anesthesia. 3rd ed. Philadelphia; Lea & Febiger, 1993. 938-995
⒋刘俊杰、赵俊主编。现代麻醉学。北京：人民卫生出版社，1987。247～255
⒌谢荣主编。麻醉学。第3版，北京：科学出版社，1994。94～99