一、概述
　　芬太尼（Fentanyl，商品名Sublimase）自1960年人工合成以来，由于其作用快、维持时间短，且安全范围大，在产生麻醉作用的同时不产生心血管抑制作用，最低ED50为11μg/kg，LD50为3100μg/kg，治疗指数为227等优点，在各种外科手术中得到广泛的应用。尤其在1977年大剂量芬太尼成功地取代吗啡应用于心血管手术后，芬太尼与心血管麻醉几乎已成为同义词。这主要是由于芬太尼的药效比吗啡强70～100倍，对心肌抑制作用轻，镇痛效能强，对血液动力学影响小，而且能显著降低气管插管时和对手术刺激的反应，又无组胺释放作用，一度被称?quot;无应急麻醉"（Stress-free Anesthesia）。
　　芬太尼血浆浓度的分布符合三室模型，肺脏首次通过效应摄取静脉注射芬太尼的75％，但又迅速释放。静脉注射芬太尼后，一小时后其98％从血浆中消失。芬太尼的迅速分布期（t1/2π）为1～2分钟，二次分布（t1/2α）为10～30分钟，脑内的芬太尼含量大约滞后5分钟而与血浆含量平行。脑电图频谱分析的结果提示，在疼痛刺激5分钟以前给予芬太尼，或给予大剂量芬太尼以使脑内的芬太尼受体达到饱和，才能起到最佳的镇痛作用。芬太尼在体内重新分布后，肌肉摄取56％，脂肪摄取17％。在稳定状态下，芬太尼的分布容积为3～6L/kg，清除为10～20ml/kg/min，芬太尼的药代动力学参数见表1。

表1、芬太尼的药代动力学参数
pKa 　pH7.4时 　辛烷/水　血浆蛋白 t1/2π t1/2α 　t1/2β 中心室分布 稳定分布 　清除率 　肝摄取率　　　非离子状态　分配系数　结合率　（分）　（分）　（小时）容积L/kg　容积L/kg　ml/min/kg

8.4　 ＜10％ 　　813　　　 84％ 　1－2　 10－30　　2－4 　0.5-1.0 　　3-5 　10-20 　0.8－1.0

　　由于芬太尼是脂溶性，故其在脂肪组织中的分布也较高，其组织/血分配系数为阿芬太尼的2～30倍，高的分布容积使组织迅速并且持续从血液中摄取芬太尼，而使肝脏对芬太尼的代谢受到限制。芬太尼最终还是回到血液中而被机体代谢和清除，重新回到血循环导致出现芬太尼血药浓度的第二峰。
　　肝脏对芬太尼有很高的清除率和摄取率，肠肝循环也会影响到芬太尼血药浓度的第二峰。肝血流的降低使芬太尼的清除也随之降低。芬太尼首先在肝脏羟化，其代谢在首次给药后一分半钟即开始了。而在给药后48小时内，仍未在尿中测定到芬太尼。芬太尼代谢产物的活性仍不清楚，但一般认为是很小的。芬太尼几乎不从尿中排泄。
　　大约80％的芬太尼被血浆蛋白所结合，其中40％被红细胞摄取。因为芬太尼在生理状态的pH下pKa较高（8.4），故90％以上的芬太尼是以离子状态存在。由于芬太尼的高脂溶性和较大的分布容积，所以对芬太尼药代动力学的研究结果差异很大。在成人，静脉给予500μg后，其血浆浓度差异竞达13倍（8.4～113.6ng/ml），而药代动力学的其它参数也有很大差异。这与研究样本少、给药方式的不同、测定血药浓度的方法不同以及体外循环的影响有关。维持麻醉时芬太尼应达到的血药浓度见表2。

表2、维持稳定麻醉时芬太尼的血药浓度
　　　　　　　　　切皮　　　 大手术　　　 小手术　　 恢复自主呼吸 　　镇静和镇痛
芬太尼（ng/ml） 3～6 　　　　4～8 　　　　2～5 　　　　＜2 　　　　　　1～2

　　二、体外循环手术中影响芬太尼血药浓度的因素
　　1、肺部旷置
　　注射芬太尼后0.5分钟肺摄取总量的24%，10分钟内有25%被限制在肺内。Bentley等给5例病人按芬太尼100ug/kg输注5～10分钟，然后测定血药浓度变化，CPB开始后血浆芬太尼浓度从17ng/ml降至9ng/ml，然后保持稳定，该作者自肺动脉和桡动脉分别抽取血标本测血浆芬太尼浓度，发现自CPB开始肺动脉浓度均超过桡动脉，直至恢复机械通气才开始逆转，肺动脉下降而桡动脉上升，主要原因是CPB时血流不经过肺，CPB前所给药的一部分旷置在肺内，在开放循环恢复通气后才被释放出来。这说明CPB时肺起到芬太尼储存库（depot）的作用，使一部分芬太尼贮存在肺内。
　　2、蛋白质结合
　　大多数药物在血内以两种方式存在，即游离型（未结合型）和结合型。游离型药物呈可逆性结合，是发挥药理作用的部分。芬太尼的80%与蛋白结合，蛋白结合程度与药代动力学性质密切相关，只有未结合的芬太尼才能由血液循环自由地分布到外周而发挥作用。
　　CPB手术因血液稀释导致血浆蛋白浓度急剧下降，药物与蛋白的结合可因此而发生变化。在血浆中有三种蛋白质与药物结合，即白蛋白、α1-酸性糖蛋白（AAG）和脂蛋白。碱性药物芬太尼及衍生物主要与血浆白蛋白、AAG及某些α1和δ球蛋白片断（fraction）结合，在应激状态下，血浆α1-酸性糖蛋白含量增加，将影响到游离型芬太尼的药物浓度。血浆蛋白的降低可使蛋白质结合芬太尼减少，导致组织药物分布的增加。芬太尼的蛋白结合率影响游离型芬太尼的数量。在长期左室功能不良的病人血浆白蛋白下降，因此，芬太尼在血和脑内的浓度相对较高。
　　3、胃部储存
　　静脉注射芬太尼后，胃壁能摄取和储存芬太尼。Stoekel等发现注射芬太尼后，在血药浓度快速下降的同时，胃液内浓度逐渐增加，10分钟时胃壁内芬太尼含量占给药量的16%，20分钟时局限在胃壁中的芬太尼量为脑及肺的2倍，80分钟时胃壁内仍保留10%。胃壁细胞既可储存同时又可分泌芬太尼至胃液中，在小肠内再吸收入血而使芬太尼血浆浓度继发性升高。芬太尼的这种体内再循环通常发生在30～60分钟之间。影响胃肠蠕动的因素如酸中毒和低温等可使血浆内芬太尼第二次升高延迟出现。
　　4、血药稀释与CPB装置
　　CPB开始，药物在血中的浓度立即下降，主要原因是被人工心肺机的预充液稀释，但芬太尼在体内组织分布广，难以用单纯的血液稀释作用来解释。由于芬太尼可与体外循环所用的管道及人工肺等部件结合，而使芬太尼血药浓度从CPB开始便下降71～74%，这远远超过单纯由血液稀释引起的下降值54%。Bovil等在5例心外科病人研究中也得出相似的结果，他们给芬太尼60ug/kg静脉注射,在CPB开始的5分钟内血浆芬太尼浓度下降53%。Koren等也在儿科病人观察到CPB开始血浆芬太尼浓度剧烈下降（74.0～8.7%）比预计的单纯的血液稀释（50.6～12%）大得多。用20ng/ml芬太尼溶液预充人工心肺机，让机器循环自转，5分钟后再测定芬太尼浓度，5次试结果均为零。体外研究证明，将加有120ng/ml的芬太尼溶液加入聚氯乙烯（PVC）管道和氧合器的密闭回路，再加500ml全血预充，经循环5分钟血浆芬太尼浓度从120ng/ml降至2ng/ml，然后保持稳定可达40分钟。分别对体外循环装置不同部位进行研究，硅胶管下降较少（84ng/ml），而热交换器、储血器和聚氯乙烯管道几乎不改变芬太尼浓度（分别为119ng/ml、100ng/ml和114ng/ml），这说明人工肺是芬太尼的主要结合部位，并且发现在使用鼓泡肺和膜肺时，引起的芬太尼浓度的剧烈下降没有不同。
　　由于芬太尼系亲脂性碱性药物，当PH>7.0时，游离型增多，因而与CPB回路结合吸附的芬太尼也增多。在儿童，由于CPB装置的吸附，足以把芬太尼血药浓度降低到镇痛/麻醉作用所需水平以下。在成人CPB时芬太尼旷置发生在含有相对较少药物的中心室（10%），相反在儿童，由于分布容积小（1.4L），在接受同样剂量时，比成人血浆浓度高2～3倍，这样CPB回路中的芬太尼就相对增加，在CPB后成人和儿童的血药浓度也就有所不同，应引起麻醉医师的重视。
　　5、尿量与血液超滤
　　在CPB期间，由于大量预充液，停搏液进入血液循环，加上手术时间及灌流时间长等原因，可造成血液过度稀释和肾功能损害。为避免过多的水分对组织和器官的损害，在CPB中经常使用利尿药或血液超滤（UF）以排出体内过多水分，调整血容量和血液稀释度。Hess等发现尿中原形芬太尼的排泄较少。Schleimer等观察到在给药50小时内排出给药量的14～21%。Murphy等在狗的研究中证实，6小时内排出所给药量的4%。Bovill等在5例病人研究中发现，芬太尼尿的排泄量较少，到24小时排出给药量的2.1%。但随着尿量的增多，芬太尼排出量也将随之增加。为此，在大量利尿或UF时，对血浆芬太尼浓度有一定影响，使芬太尼血药浓度有所下降。
　　6、自体输血与术中失血
　　为节约用血和减少输血性传染病的发病率，在CPB手术时常采用自体输血法。麻醉后CPB前放出病人含有高浓度芬太尼的全血，可造成中心室芬太尼总量的减少。当心脏复跳CPB停止后回输这些血液时，又可造成血浆芬太尼浓度时升高。另外，CPB手术由于血液肝素化，而使术野的失血增多，也可造成部分芬太尼的丢失。

　　三、芬太尼对机体的影响
　　1、芬太尼对中枢神经系统及意识的影响
　　不同的芬太尼浓度对中枢系统的影响不同。芬太尼的主要作用部位在丘脑、丘脑下部、网状系统和γ－神经元。产生镇痛和麻醉作用的血清芬太尼浓度为0.5μg/kg～20ng/ml。给予芬太尼50～70μg/kg后，在脑电图上可见满意的抑制作用。由于EEG变化不仅可反映麻醉深浅，并常与血药浓度呈函数关系，而且等效剂量的药物浓度出现的脑电波基本相似，人们借助EEG研究起效时间与药物浓度的关系。Carlsson等报道，在大剂量芬太尼麻醉下可使大白鼠脑电波频率减慢，幅度增高，并随剂量加大而增加。当剂量加大至200ug/kg时，部分动物则出现癫痫型尖波。
　　Freye等报道，给狗第四脑室注射芬太尼，随着浓度增加，EEG逐渐由以β为主的低幅度高频成分变为以δ为主的高幅低频成分，纳络酮可使其逆转。静注芬太尼6～7μg/kg后，50%以上的病人记忆丧失，其血药浓度为6.7～7.5ng/ml。Hall等在心脏手术中用大剂量芬太尼麻醉研究了意识与大脑氧供/需之间的关系，芬太尼给药后大约30秒左右出现意识丧失。静注25μg/kg意识丧失时间为32±5s；50μg/kg时为30±4s。全部病人血液动力学稳定，两组病例中，EEG显示有明显的频率减慢和振幅增加，这一改变发生在芬太尼注射2分钟后，EEG频率和振幅的变化，与用药剂量无关。
　　从麻醉诱导到CPB开始，EEG有轻微的频率增加和振幅降低，CPB最初10分钟频率可进一部增加，振幅却进一部减小。快速大剂量的芬太尼麻醉诱导出现的EEG改变，频率的减慢和振幅的增加是由于生理性大脑抑制而不是缺氧的结果。大剂量芬太尼麻醉掩盖了CPB开始时的EEG变化。在大剂量或反复给予芬太尼时体内易发生蓄积作用，由于脑中芬太尼浓度比血浆高3～4倍，并且脑中与血浆中药物浓度呈平行下降，但脑中的水平明显高于血浆中的水平。芬太尼的药理作用依赖于脑中靶细胞的浓度，并与外周室的药物浓度有关。尽管芬太尼有效血药浓度个体差异很大（1～50ng/ml），但大多数成人的血药浓度在10ng/ml左右。儿童心外科手术中，当血药浓度在20ng/ml时，可获得满意的麻醉效果。在体外循环中，由于低温的作用，所以芬太尼浓度降低往往并不伴有药效的减弱，而且在低温下芬太尼代谢的改变，将进一步阻止芬太尼浓度的下降。但病人开始复温后，药物浓度过低不能保证完全的麻醉作用，而出现术中觉醒。故需增加对中枢的抑制，如使用安定、异丙酚等药物。
　　2、芬太尼对呼吸功能的影响
　　我们知道，芬太尼和吗啡一样，其主要副作用是呼吸抑制。静脉注射芬太尼后血浆浓度的衰减符合开放性二室或三室模型。静注芬太尼0.5mg/kg后血浆浓度立刻出现峰值达50ng/ml，并在10分钟降至5ng/ml，然后维持一相对平坦阶段在缓慢下降。给狗注射10μg/kg和20μg/kg可使每分钟通气量较注射前降低51％和84％，静脉注射10～40μg/kg的芬太尼，每分钟通气量立即下降，1～2min后达最大值，5min后开始恢复。静脉注射70～80μg/kg可迅速引起呼吸暂停，用丙烯吗啡（Nalorphine）可使呼吸抑制作用暂时或完全逆转。给兔静脉注射20μg/kg的芬太尼可引起呼吸频率、分钟通气量和PaCO2升高及血浆PH下降。静脉注射芬太尼后组织的摄取速率取决于血流量，脑血流量大则发挥作用快，一般静脉给药后90秒起作用，2～5分钟自主呼吸被抑制，甚至呼吸暂停。Robert认为，呼吸抑制的高峰发生在给药后5～10分钟，发生肌肉僵直的值域为7mg/L。因此，在大剂量芬太尼麻醉时需用足量的肌肉松弛药以避免"木胸"（wooden chest）的发生。动物实验表明，单次静脉芬太尼后血浆浓度下降时，脑脊液（CSF）浓度迅速上升，2～10分钟达高峰，20分钟时血液与CSF内浓度达到平衡，而后平行下降。如果用CO2蓄积代表呼吸抑制时，在狗则呼吸抑制与血浆及CSF中芬太尼的浓度成线性关系。而人发生呼吸抑制的域值较高。由于芬太尼的蓄积作用，术后4小时内仍可有呼吸抑制作用。当用量达50μg/kg以上时，有时出现遗忘呼吸现象。Cartwright等认为，芬太尼麻醉下通气CO2反应曲线的斜度可以作为判断呼吸抑制的指标，即通气CO2反应曲线大于术前值50％，则PaCO2低于45mmHg；反之，如小于50％则PaCO2将大于45mmHg，通气CO2反应曲线出现50％抑制时，芬太尼在血浆的浓度为2.0～4.6ng/ml。
　　静注芬太尼60μg/kg，14小时后血浆平均芬太尼含量仍大于1ng/mg。使用芬太尼麻醉的病人中可发现其血浆中出现第二次浓度高峰，尤其是第二次浓度高峰与几个呼吸参数变化的密切相关，应引起我们的重视。在麻醉恢复期，芬太尼血浆浓度反跳现象发生的时间和程度具有重要的临床意义。单次静注后60分钟血浆芬太尼可减少90%，自然终末清除相（Trminal eliminatin phase）却长达219分钟，主要因为周围组织的芬太尼再次进入血循环，使血浆内浓度第二次升高。血浆浓度第二次高峰发生于注药后2～4小时，也有人认为发生在手术结束后45分钟内，其原因是前者在用肌肉松弛药之前，骨骼肌和肺摄取了大量芬太尼，在肌肉僵直和人工呼吸时使储存于肺及骨骼肌的芬太尼再次进入循环，而后者是复苏期病人肌肉张力恢复，使骨骼肌内的芬太尼加速进入血液所引起，但在临床麻醉中并不完全如此,有资料表明，芬太尼麻醉后再发生呼吸抑制常发生在用药后160分钟左右。因芬太尼降低化学感受器对CO2的敏感性，氧离曲线右移，4小时后即使周围间隙储存的芬太尼仅20%也还有可能发生呼吸抑制。
　　3、芬太尼对心血管功能的影响
　　芬太尼对心血管的作用随术前用药,剂量大小，给药速度和伍用的麻醉药不同而有差异。Stanley等在23例二尖瓣置换手术病人用50μg/kg芬太尼麻醉，当给药至5～10μg/kg时，心血管各项指标无变化；20μg/kg时，心率（HR）和平均动脉压（MAP）下降，但每搏量（SV），心输出量（CO），中心静脉压（CVP）和周围血管阻力（SVR）均无改变。当继续加大至50ug/kg时，各指标与20μg/kg时的变化相似。Sprigge等将30例冠状动脉搭桥（CABG）病人分为3组，每组10人。分别给予芬太尼30μg/kg、40μg/kg和50μg/kg后，分别输注0.3μg/min/kg，0.4μg/min/kg和0.5μg/min/kg，其总量到复温时分别为60μg/kg，90μg/kg和100μg/kg，每组诱导后大约20分钟开始一直到灌注停止（20～80分钟）均产生稳定的芬太尼浓度，用放射免疫法（RIA）测得平均芬太尼浓度分别为10～12ng/ml，12～14ng/ml和15～18ng/ml。通过研究发现，大剂量芬太尼麻醉几乎没有明显的血液动力学变化。如果血浆芬太尼麻醉浓度维持在15ng/ml以上，发生高血压和心动过速的病人将小于50％，且容易控制，此浓度通过注射芬太尼50μg/kg后输注0.5μg/min/kg而达到。Wynands等在射血分数（EF）<0.3，LVEDP>20mmHg，7例左室功能不良病人与左室功能正常的择期CABG病人对照研究表明，连续输注芬太尼麻醉在左室功能好与差之间血浆芬太尼浓度相似，但在麻醉诱导和手术初期反应不同，这种不同随心肌储备而变化，与麻醉深度无关。
　　Freye 报道，芬太尼在2.5～30ug/kg静注时，LVdp/dtmax与芬太尼剂量成正比，增加芬太尼剂量降低心肌耗氧量（MvO2,最大达30％）、压力时间指数（TTI）和冠状窦血流。增加芬太尼剂量，MAP成比例地下降（最大40％），HR下降（最大50％）。在30～160μg/kg时，不影响LVdp/dtmax、LVP、LVEDP和主动脉血压。Bennett等报道在非心脏病病人用50～100μg/kg与2～3%安氟醚及50％N2O麻醉时，对血液动力学不产生明显影响，但当剂量加大至200μg/kg时，则产生SV、CO和MAP下降，CVP上升等明显的心血管抑制作用。
　　四、芬太尼与其它药物合用
　　从芬太尼的浓度－效应曲线得知，当芬太尼达到一定的血药浓度后，其效应便逐渐出现平台，所以单纯应用芬太尼不能达到相应的麻醉深度，必须复合使用其它麻醉药。而临床也没有单用芬太尼麻醉的，均为伍用不同种类的其他麻醉药来达到满意的麻醉效果。
　　1、与其它静脉药合用
　　大剂量芬太尼与某些麻醉药物合用可加重心血管的抑制作用。芬太尼和安定作麻醉诱导时，常可引起低血压。芬太尼75μg/kg与60％N2O合用引起明显的CO下降、PVR和SVR上升。芬太尼50μg/kg加安定10mg，使CO、MAP和SVR下降、CVP上升。Lunn等也发现在芬太尼麻醉基础上吸入N2O，均降低CO，并使PVR，SVR和HR增加。也有报道，芬太尼8μg/kg与硫喷妥钠合用，除了HR和MAP稍有下降外，而其它血压动力学指标没有影响，而超大剂量（very high-dose）芬太尼才能使某些心血管指标发生改变。
　　2、对吸入麻醉药MAC的影响
　　目前临床上常用的全麻方法是静吸复合麻醉，可扬长避短，提高临床麻醉的效率及安全性。静吸复合麻醉的优点主要表现在：（1）可降低吸入麻醉药的MAC，减少吸入麻醉药的用量。（2）可降低静脉麻醉药的最低点滴速率（MIR），减少静脉麻醉药的总量。（3）增强对大脑皮层的抑制，防止术中觉醒。（4）更有效地控制血压和全身血管阻力。（5）减少术后呼吸抑制。（6）减少费用。
　　芬太尼能降低安氟醚和异氟醚的MAC值，当芬太尼达到一定血药浓度后，即使芬太尼血药浓度进一步增加，其MAC值下降幅度较少，尽管芬太尼浓度再增加3倍，其MAC下降最大至65～67％后呈现平台，这种浓度－剂量关系称封顶效应（Ceiling Effect）。Murphy和Hug在犬的研究中表面：芬太尼能降低安氟醚的MAC，当芬太尼血浆浓度在3～6ng/ml时安氟醚MAC的降低呈剂量依赖性反应，3ng/ml使安氟醚MAC下降33％，6.5ng/ml时最大下降达85％，在较高浓度时呈平台出现封顶效应。吗啡、苏芬太尼和阿芬太尼也能降低安氟醚的MAC值，并有封顶效应。
　　McEwan等在病人的研究中证实：在应用芬太尼时，开始时异氟醚的MAC有大幅度降低，当芬太尼浓度为1.67ng/ml时，异氟醚的MAC下降50%，在3ng/ml时下降63%，在10ng/ml时，仅进一步下降18%，达82%而出现封顶效应。从临床研究中得知，在血浆芬太尼浓度达3ng/ml时，异氟醚MAC下降最多，在较高浓度（3～10ng/ml）时，异氟醚MAC下降幅度减少，当芬太尼浓度达21ng/ml时很少使异氟醚MAC进一步下降。芬太尼3μg/kg静注后持续输入1μg/kg/hr使血浆浓度达1ng/ml，可减少异氟醚需要量的40－60%。
地氟醚在18～30岁的病人MAC为7.25±0.05%，31～65岁的病人为6.0±0.29%，给予芬太尼3μg/kg，切皮时血浆浓度为0.78ng/ml，其MAC为2.6%，（MAC值下降59%）；给予芬太尼6μg/kg，切皮时血浆浓度为1.72ng/ml，其MAC为2.1%，（MAC值下降68%）。而在Ghouri和White的研究中，静注芬太尼3－6ug/kg，地氟醚的MAC呈剂量依赖性降低。
　　同样芬太尼能大幅度降低七氟醚的MAC。我们的研究结果证明，静脉给予芬太尼3μg/kg20分钟后血浆浓度为0.64±0.13ng/ml，此时七氟醚的MAC值为1.03±0.07vol%，比空白组减少了62.13%；增大芬太尼用量至6μg/kg，芬太尼血浆浓度为1.51±0.18ng/ml，此时七氟醚的MAC值为0.64±0.01vol%，比空白组减少了76.47%。仅比3μg/kg组增加了14.34％，七氟醚MAC的降低幅度大大减缓，并出现封顶。
在CPB心内直视手术中使用芬太尼麻醉时应注意与其它药物的配伍原则，做到取长补短，提高临床麻醉的效率及安全性。
　　目前芬太尼已广泛应用于各科手术，但不同的剂量和血浆浓度对机体产生不同的影响。在麻醉手术期间，有多种因素可影响血浆芬太尼的水平，尤其是在体外循环手术中，由于影响芬太尼药代动力学的因素更多，监测芬太尼血药浓度可以更科学地评估麻醉效果，对临床麻醉提供理论依据。