随着体外循环心内直视手术的广泛开展,围手术期抗凝和止血药物日益增多,尤其是血液保护（Blood Conservation）和血液麻醉（Blood Anesthesia）等概念的提出，对麻醉提出了更高的要求。尽管从事心血管外科的有关医师认识到体外循环抗凝和止血的重要性，但对某些具体问题可能需要更深入的了解和掌握。

　　　　　　　　　　　　　　　　　第一节 正常的生理止血机制

　　正常生理止血机制是一个复杂的生理、生化和病理过程,主要包括相互关联的三个部分：血管收缩和血小板反应、凝血和抗凝血系统及纤维蛋白溶解系统。三部分相互协调,构成了完善的止血机制。
　　一、 血管内皮、血小板与止血
　　正常血管内壁衬托着一层内皮细胞,内皮下由胶原与平滑肌细胞和其他组织相连,给血流提供了光滑的表面,把血管内外分开,起屏障作用。内皮细胞组成巨大的内皮系统,能产生多种生物活性物质,如前列腺环素(PGI2)、血小板激活因子(PAF)、内皮素(endothelin)、内皮细胞舒张因子(EDRF)和血管性假血友病因子(von Willebrand factor,vWF)等,在形成血栓、止血和调节血管张力等方面起重要作用。血小板是无核细胞,来自于骨髓的巨核细胞系,正常血液中血小板数为10～30万/mm3,寿命为7～10天。血小板有一层完整的由磷脂和蛋白质等组成的细胞膜,膜上存在着各种受体,如胶原受体、凝血酶受体、ADP（adenosine diphosphate)受体、肾上腺素受体和前列腺素受体等,主要由5种糖蛋白(glycoprotein,GP)GPIb、GPⅡb、GPⅢa、GPⅣ和GPⅤ组成。血小板本身具有合成、摄取和贮存多种物质的功能。血小板胞浆含有3种类型颗粒：致密颗粒包含ADP、ATP和5－羟色胺等，α颗粒含有凝血因子和糖蛋白等，溶酶体包含各种酸水解酶。正常情况下血小板与血管内皮彼此不发生反应。
　　当血管内皮损伤胶原暴露,循环血小板被激活,吸附于胶原表面,发生血小板的粘附、聚集和释放反应,导致一系列血小板的活化过程。血小板活化的第一步是vWF和血管内皮下的纤维连接蛋白(fibronectin)与血小板表面特异性受体,尤其是GPIb结合,将血小板粘附(adherence)在暴露的胶原上。vWF是凝血因子Ⅷ的辅因子,血浆中也存在,是血小板表面受体糖蛋白与内皮下胶原结合的桥梁。聚集（aggregation)为血小板形成血小板聚体的过程，是血小板活化的第二步，粘附的血小板释放某些物质，激活其他未受刺激的血小板。ADP和血栓素A2（thromboxane A2,TXA2〕被认为是最初通过膜相互作用的激活剂，激活的血小板膜GP,尤其是激活的血小板膜纤维蛋白原受体GPⅡb/Ⅲa,紧密地与纤维蛋白原结合，通过血小板形态改变，彼此聚集在一起,形成血小板聚体。引起血小板聚集的物质同样刺激血小板的释放（secretion)反应，被激活的血小板排出胞桨内的颗粒，释放出ADP、5－羟色胺、血小板第4因子、β－血栓球蛋白（beta-thromboglobulin)、vWF、纤维蛋白原、纤维连结蛋白和因子Ⅴ等一系列化学物质。ADP是强效血小板聚集剂，随着血小板激活的强烈刺激，合成释放另一种血小板强有力的激活剂和聚集剂TXA2，TXA2一方面引起ADP进一步释放，促进血小板进一步聚集，另一方面它本身又是一种强效血管收缩剂，引起血管收缩,阻止血液从血管损伤部位流出。聚集的血小板、凝血酶(thrombin)、纤维蛋白原及纤溶酶原(plasminogen)等形成了暂时性的血小板栓。
　　在无血管损伤时,完整的血管内皮可以防止血小板与胶原接触,同时内皮细胞合成并分泌的许多物质也协助调节正常的止血过程。其中最重要的调节物质就是PGI2,作用正好与TXA2相反,扩张血管,降低ADP的分泌,抑制血小板聚集,由于血小板在PGI2存在的环境下不能聚集,从而使血管成为"非血栓源性(non-thrombogenic)",保证了血液在血管内的畅通。在血管损伤内皮脱落的部位,激活的血小板释放TXA2,使血小板聚集,血小板栓形成,而在非损伤部位,内皮持续分泌PGI2,防止血小板在覆盖着正常血管内皮部位的聚集,TXA2和PGI2的动态平衡控制着基本的生理止血过程。这两种物质的失衡,将导致基本的生理止血功能紊乱。阿斯匹林和非甾体类抗炎药均能抑制TXA2的合成,从而抑制血小板的聚集过程,而体外循环管道或无血管内皮细胞覆盖的人工血管,不能产生PGI2,可以发生血小板的吸附、聚集和接触激活。
　　血小板被激活后,除吸附、释放和聚集外,暴露出称为血小板第3因子(PF3)的磷脂表面,凝血系统的几个凝血因子只能在磷脂表面上发生相互作用,因此PF3在凝血过程中发挥着举足轻重的作用。
　　二、凝血、抗凝血和纤维蛋白溶解
　　正常的凝血和抗凝血过程由血管、血小板、凝血和抗凝血几个方面密切配合共同完成。凝血过程是一系列蛋白质水解的生物化学连锁反应,一般可分为凝血酶原激活物形成、凝血酶形成和纤维蛋白生成三个阶段,而抗凝血是由血液内的抗凝物质及纤维蛋白溶解系统与凝血过程的相互作用而完成。
　　凝血过程包括许多凝血因子间的相互作用，这些因子与Ca2＋和血小板磷脂表面作用，加固脆弱的血小板栓，形成稳固的血纤维。它主要通过两种途径,首先形成 凝血酶原激活物,内源性通路是从激活因子XII开始,胶原暴露使XII活化成XIIa,激活前激肽释放酶(pre-K)为激肽释放酶,又反过来激活因子XII,形成正反馈,XIIa激活XI成为XIa,此"表面激活"过程需要高分子激肽原(HMWK)的参与,XIa在Ca2＋的参与下再激活Ⅸ生成Ⅸa。Ⅸa、因子Ⅷ、PF3和Ca2＋组成"因子Ⅷ复合物",此复合物激活因子X为Ⅹa。其中因子Ⅷ非常重要,又称抗A种血友病球蛋白,分子量超过1 000 000,是由因子Ⅷ促凝活性(Ⅷ:C)和vWF组成的复合物,Ⅷ:C具有抗原性,称为Ⅷ:CAg,肝和脾可能是Ⅷ:C的主要合成部位,近期研究表明血小板内有Ⅷ:CAg, Ⅷ:C与Ⅸa、Ca2＋在血小板磷脂上形成复合物,在Ⅸa激活因子X的过程中,Ⅷ:C起辅因子的作用,Ⅷ:C缺乏即发生血友病A,而vWF缺乏可致血管性假血友病。外源性通路是组织损伤,内皮细胞释放组织因子(因子Ⅲ),由因子Ⅶ 与因子Ⅲ形成复合物,在Ca2＋的参与下激活X为Ⅹa。Ⅹa与因子Ⅴ、PF3及Ca2＋形成 凝血酶原激活物。此激活物激活凝血酶原(因子Ⅱ)成为凝血酶(Ⅱa),其中因子Ⅴ也是辅助因子,可以加速这一过程,因子Ⅱ、Ⅶ 、Ⅸ和X都是在肝脏的细胞核微粒合成肽链后,在维生素K的参与下,使肽链上某些谷氨酸残基与γ位羧化成γ-羧谷氨酸残基,构成这些因子Ca2＋的结合部位,被称为维生素K依赖因子，缺乏维生素K将导致出血倾向。凝血酶形成是止血的关键,它可加速因子Ⅶ 复合物与凝血酶原复合物的形成并增强其作用，又能激活ⅩⅢ成ⅩⅢa，一旦达到某一程度，便迅速使纤维蛋白原水解为纤维蛋白单体，并释放出纤维蛋白肽A和肽B，同时也激活血小板和其它促凝血因子，在ⅩⅢa和Ca2＋作用下互相连接形成纤维蛋白多聚体即血纤维，完成凝血过程。各种抗凝药物如肝素,即作用于凝血过程的不同环节而发挥作用。
　　为了使血凝块局限于血管受损部位，保持血流通畅，血液存在抗凝血机制。当内皮完整时细胞形成强阴离子湿性表面，同时分泌ADP酶、PGI2或局部抗凝物质蛋白C－蛋白S系统等，减少血小板粘附和聚集。蛋白C及其辅助因子蛋白S都是维生素K依赖型血浆蛋白，能灭活血小板表面因子Ⅶ和Ⅴ活性辅助因子的形成，迅速减慢血凝过程。血浆内最重要的物质为抗凝血酶Ⅲ（antithrombin Ⅲ,ATⅢ〕和肝素，其作用为血浆全部抗凝血酶活性的75％，ATⅢ是一种抗丝氨酸蛋白酶，其分子上的精氨酸残基，可以与因子Ⅱa、Ⅶ、Ⅸa和Ⅹa活性中心的丝氨酸残基结合，使之灭活、肝素主要由肥大细胞产生，存在于大多数组织中，它本身能抑制凝血酶原激活，促使纤维蛋白吸附凝血酶，若肝素与ATⅢ的ε－氨基赖氨酸残基结合，则ATⅢ与凝血酶的亲和力可增强100倍，使凝血酶立即失活，若去掉血浆中的ATⅢ，则肝素几乎不起作用。另外，血浆组织因子通路抑制物是另外一种调节蛋白，它与因子Ⅹa结合并灭活组织因子－Ⅶ复合物。
　　在生理止血过程中，当出血停止和血管创伤愈合后，血管内形成的血纤维通过纤维蛋白溶解系统又逐渐溶解，称为纤维蛋白溶解过程，它与凝血系统相对平衡，并参与组织修复等多种功能。纤维蛋白溶解系统主要由纤溶酶原、纤溶酶和纤溶酶原激活物及激活抑制物组成。纤溶酶原主要被组织或血浆的纤溶酶原激活物激活而成为纤溶酶，纤溶酶原激活物是与细胞膜有关的丝氨酸蛋白酶,一般分为尿激酶型纤溶酶原激活物（u-PA）和组织型纤溶酶原激活物（tissue type plasminogen activator,t-PA）,此外还有链激酶。其中最重要的是 t-PA,它是一种存 在于血管内皮细胞及其它组织的精氨酸特异性的丝氨酸蛋白酶,与纤维蛋白有很强的亲和力。纤溶酶原激活物吸附于血纤维凝块上，激活与纤维蛋白原结合的纤溶酶原，并能防止被纤溶酶原激活抑制物（PAI）迅速灭活。PAI能特异性地抑制纤溶酶原激活物,PAI的增高可见于缺血性心脏病手术后，有研究提示冠脉痉挛和心肌缺血与纤溶活性受损和PAI升高有关。纤溶酶将纤维蛋白或纤维蛋白原肽链上各部位的赖氨酸－精氨酸键逐步水解，分割成可溶性小肽，即D－二聚体和纤维蛋白降解产物（FDP），是临床检查纤溶活性的重要指标。FDP通过抑制凝血酶与纤维蛋白的聚合作用和血小板的正常功能，使纤维蛋白形成减少。此外纤溶酶原还激活XII，也影响激肽释放酶、激肽和补体系统。另外,血浆中还存在一些纤溶酶的抑制物,如α2抗纤溶酶、α1抗胰蛋白酶和α2巨球蛋白等,通过直接抑制纤溶酶达到抑制纤溶作用,防止广泛和无法控制的纤溶发生。正常情况下,FDP的半衰期为9小时,由网状内皮系统吞噬,在肝脏代谢,通过肾脏排出体外。纤维蛋白溶解药如链激酶、尿激酶可直接或间接的作用于纤溶系统某些环节，最终通过裂解纤溶酶原的精氨酸-缬氨酸链形成纤溶酶而发挥作用。

　　　　　　　　　　　　　　　　　　第二节 体外循环与凝血功能紊乱

　　体外循环对凝血的影响比较复杂,导致心脏外科术后出血的原因也较多。目前认为主要与血液稀释、血小板数量和功能下降、纤溶活性增强、凝血因子消耗、肝素中和不足、鱼精蛋白过量和外科止血不彻底等原因有关。心脏外科术后出血的原因通常为多因素。据报道,心脏外科大约有10%～20%的病人是由于凝血方面的原因,需要输注血液制品,3%的病人需要重新手术止血。一般把术后3小时或更长，引流量大于200～300ml/h视作术后出血，持续出血50～100ml/h就应该进一步检查。
　　一、外科创伤及止血：围术期出血多数是由于外科原因,也可能同时存在凝血功能紊乱。凝血实验如凝血酶原时间（PT）和激活部分凝血活酶时间(aPTT)等有助于诊断。如果术后第1小时引流量大于300ml,第2小时引流量超过150～250ml,几乎所有病人均需要外科止血。围术期出血必须针对病因治疗,正如血友病患者的出血只有通过提高因子Ⅷ水平,才能完全止血。同样,动脉结扎线滑脱,只有手术重新止血才行。应综合考虑,正确作出判断和恰当处理。尽管创伤和外科手术期间血浆纤溶活性升高,术中凝血因子消耗增加,但手术后由于纤溶活性"关闭",尤其是PAI的急剧增加,加上应用了某些止血药物, 术后2～3天可出现继发性高凝状态,可能导致血栓形成,应引起足够重视。
　　二、凝血因子:体外循环几乎影响凝血系统的各个方面。体外循环常规预充一般使凝血因子稀释30%,浓度下降至正常的50～60%。一般说来,循环凝血因子的后继浓度比引起凝血的最低浓度（正常的20%～40%）要大,一般不致引起凝血异常。但体外循环引起的凝血蛋白的消耗再加上凝血蛋白的稀释,当然影响凝血功能,是体外循环后某些病人的出血原因之一。术后出血的的程度与体外循环的时间成正相关,尤其体外循环时间大于2小时。可以涉及到不同的机制。血液与人工管道表面接触可以激活外源性通路,通过白细胞和血小板激活凝血酶原激酶的内源性通路。通过血液吸引对凝血蛋白的破坏和凝血酶的灭活,纤溶酶原的激活FDP的产生,这些都是丝氨酸蛋白酶的抑制剂。与体外循环的消耗或稀释有关的最常见的是因子Ⅴ、Ⅷ和纤维蛋白原的不足。除低纤维蛋白血症可以诊断外，其它凝血因子很难诊断。通常凝血因子降低对照值的30%，TT延长，才出现凝血异常。因子Ⅴ、Ⅷ降低，PTT延长，输入新鲜冰冻血浆（FFP）和冷沉淀或新鲜血液可以治疗。尽管体外循环后不推荐常规输入FFP，但在某些情况下可以使用：体外循环时间大于4小时；在最初肝素中和后重新肝素化；胸主动脉瘤人工血管移植；冠状动脉外科同时作颈动脉手术；在低纤维蛋白血症输注冷沉淀比FFP要好。
　　三、对血小板的影响: 体外循环对血小板数量和功能的影响是引起术后异常出血的主要原因。血小板数量必须大于60,000/mm3,才能形成血凝。但是尽管血小板的数量正常,其功能受到干扰,仍然可以发生异常出血。血小板功能紊乱较血小板数量减少更为重要。
　　1.血小板功能紊乱:血小板功能异常可以为先天性或获得性。围术期血小板功能异常常常被忽视,这可能为体外循环术后不明原因渗血的原因之一。
　　先天性血小板功能异常：可以通过外科出血病史发现。如von Willebrand's病最常见的遗传缺陷是血管性假性血友病（von Willebrand 氏病）,病人通常在幼年时就因出血等并发症而就诊,临床表现可为轻微或严重出血,一旦确诊,须用去氨加压素(Desmopressin)长期治疗,此种病人外科手术时可以引起急性大出血,需要输入新鲜血液和FFP来纠正。
　　获得性功能异常:体外循环时尽管充分肝素化，但仍有血小板因管道、滤器、氧合器、心内的吸引、泵头转动等通过表面接触被激活。随着体外循环时间的延长,血小板的机械性损伤，尤其是血小板膜糖蛋白GPⅠb和GPⅡb/Ⅲa的破坏,使功能性血小板的百分比逐渐下降。当血液与人工合成管道表面接触时,凝血酶可被激活,凝血蛋白发生沉淀尤其是纤维蛋白原。沉淀蛋白和血小板膜受体相互作用激活血小板,使颗粒物质释放,发生血小板吸附、聚集和进一步激活。循环血小板下降,膜表面的结合蛋白和细胞内颗粒减少。体外循环启动的纤溶酶对血小板表面受体作用,可以减低吸附和聚集的能力。因此,体外循环后期出血,血小板功能下降是其主要原因。另一个容易忽视的问题是心脏外科许多常用的药物对血小板功能的影响。围术期影响血小板功能的药物很多（表1）。尤其是阿斯匹林和非类固醇类抗炎药物,通过抑制环氧酶增加血小板内cAMP水平和通过影响花生四烯酸代谢或其代谢物的作用，从而影响血小板的各种功能。国内采用小剂量（50mg/d)阿斯匹林预防心肌梗塞和脑卒中。术前口服阿斯匹林可使环氧酶活性部位发生不可逆的乙酰化,使其失活，从而抑制血小板TXA2和PGI2的合成。阿斯匹林可抑制血小板聚集和释放，是否影响血小板粘附尚有争议。阿斯匹林除抑制血小板环氧酶外，大剂量还抑制血管内皮细胞环氧酶，使血管壁PGI2合成减少。由于血小板半衰期为7～9天，故外科手术前至少1周应停止口服阿斯匹林，以允许有正常环氧酶的新血小板进入血循环。虽然有争议,但不可否认术前口服阿斯匹林的心脏手术病人出血及需要输血的危险增加。

　　2.血小板数量减少:血液稀释使血小板浓度下降30～50%,尽管术后出血发生率和程度与血小板数量下降相关不良, 但体外循环后平均血小板计数下降。在体外循环后期许多原因均可引起循环血小板数量下降。血液稀释和机械性破坏是引起血小板减少的主要原因。尤其是使用鼓泡式氧合器和转机时间大于2小时。另外,给予鱼精蛋白后网状内皮系统的吞食,使循环血小板数量进一步下降。
　　临床上常常血小板功能和数量均受到影响。首先要排除其它原因出血,不鼓励体外循环后常规输入血小板。异常出血且血小板数量小于60,000/mm3,出血时间明显延长，应考虑输入血小板。某些情况也可以考虑,如转机时间特别长、胸腹主动脉瘤血管移植手术、术前有血小板缺陷（如阿斯匹林引起）的急诊手术等。
　　四、纤维蛋白溶解: 原发性纤维蛋白溶解非常罕见。继发性纤维蛋白溶解，在肝素化不足、体外管道太长和鼓泡式氧合器等，纤溶酶原被激活,导致凝血抑制。纤溶酶激活后可激活血小板、水解多种粘附蛋白、溶解纤维蛋白,循环中FDP增高还抑制血小板的功能、凝血酶和因子X。继发性纤溶亢进（FDP升高）常常有明显的循环紊乱、酸中毒和微循环障碍,可伴有多种凝血异常,应对微循环状态作出估计,及早补足血容量、使用正性肌力药和纠正酸中毒。
　　五、肝素和鱼精蛋白:
　　体外循环后肝素在手术室内拮抗要完全,在大部分情况下ACT（activated clotting time, ACT）应基本恢复至基础值。术后异常出血要排除残余肝素和肝素反跳。由于组织和内皮细胞中的肝素重新入血,存在延迟的肝素化。在外周血管疾病和没有连续复温时多见，复温时要维持一个外周温度与鼻咽温的合适梯度。残余肝素效应时，ACT延长，TT（凝血酶时间），PT（凝血酶原时间），PTT（部分凝血酶原时间）均延长。相对于肝素反跳,肝素血回输可以引起重新肝素化,小剂量鱼精蛋白可以反转,一般是每100ml肝素血给3～5mg的鱼精蛋白。过多的鱼精蛋白也可以导致抗凝效应,在鱼精蛋白拮抗以后又重新转机的病人,比较aPTT和TT可以有所帮助,肝素和鱼精蛋白都延长aPTT,但只有肝素延长TT。离开手术室时鱼精蛋白-肝素中和比小于1:1时更易发生肝素的原因,而当鱼精蛋白-肝素中和比大于3:1时提示鱼精蛋白引起的出血。
　　六、其它:低温可以抑制凝血蛋白的作用,引起血小板膜蛋白的功能异常,使纤溶系统活性增高,术后温度过低明显增加异常出血的发生率。病人的性别、年龄、手术种类（二次手术）和外科医师的手术熟练程度等也与术后异常出血有关,女性和老年病人异常出血的发生率增加。

　　　　　　　　　　　　　　　　　第三节 体外循环期间凝血功能监测

　　心脏外科术前对病人的整个止血功能应该作出评估和判断。体外循环时必须对肝素的抗凝效果作出评估，肝素化不足可危及病人生命。体外循环后更需要通过监测，指导肝素的拮抗和对凝血功能异常作出正确判断和治疗。
　　一、 凝血功能评估:
　　1.重视病史：对所有心外科病人都应仔细的询问有关出血病史，作外科小手术或拔牙时是否有出血过多。家族出血病史、用药（如阿斯匹林、华法林等）史，月经史。有否肝脏疾病、尿毒症及其它影响凝血系统的重要合并症。
　　2.凝血功能的实验室检查:尽管阳性率较低,术前应进行必要的凝血功能检查。一般包括PT、PTT、血小板计数、出凝血时间等。
　　①凝血酶原时间（PT）:主要监测外源性和共同通路的凝血功能。抗凝分离血浆,加入组织因子,测量血凝形成的时间。参考值用Quick一步法为12～14秒。凝血酶原活动度为80％～100%。当凝血因子Ⅶ、Ⅴ和Ⅹ小于正常值的50%时,PT明显延长。凝血酶水平为正常值的30%或纤维蛋白原浓度为100mg/dl时,PT轻微影响。
　　②部分凝血活酶时间(PTT）:监测内源性和共同通路的凝血功能。枸橼酸盐抗凝血液离心,将血浆加入含有钙、部分凝血酶原活酶的试管温浴,观察血凝的时间。正常为73～84秒。当凝血因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅻ和Ⅺ缺乏时,PTT延长。白陶土或硅藻土可以加速凝血,称为激活部分凝血活酶时间(aPTT)。抗凝血浆暴露于白陶土或硅藻土表面激活,加入稀释的磷脂悬浮液激活,测量血凝形成的时间。一般为35～45秒,较对照值延长10秒以上才有意义。凝血因子Ⅻ、Ⅺ、Ⅸ、Ⅷ、Ⅴ、Ⅹ和纤维蛋白原不足时aPTT延长,对肝素化的监测也有意义。
　　③血小板计数:直接计数全血中血小板的数量。正常值为10～30万/mm3。不提供血小板功能的信息。
　　④出血时间：皮肤毛细血管被刺伤出血到停止的时间。用Duke法为1～4分钟。能反映血小板的数量和功能。当血小板数量小于5万/mm3时,出血时间延长。药物如阿斯匹林即使血小板计数正常,出血时间也延长。
　　⑤凝血时间：监测内源性通路的凝血功能。血液离体后接触带阴电荷（玻璃）的表面,因子Ⅻ被激活,其它凝血因子也相继激活,使纤维蛋白原转变为纤维蛋白,观察整个过程所需时间。正常值试管法为4～12分钟,玻片法为2～5分钟。凝血时间延长见于因子Ⅻ、Ⅺ、Ⅸ、Ⅷ和纤维蛋白原不足时。
　　⑥纤维蛋白原:属非常规监测。用标准生物化学分析方法检测。正常值为170～370mg/dl。纤维蛋白原小于150mg/dl才有意义。
　　二、 抗凝监测:
　　体外循环用肝素抗凝,由于存在肝素效价、肝素与ATⅢ的亲和力、个体差异、温度和给药方法等影响,为确保肝素的足够抗凝效果，必须常规进行监测。该监测必须准确反应肝素的抗凝效果，简便易行,快速可靠,ACT监测目前仍然是应用最广泛，能反映肝素活性的监测。体外循环后期，尤其是出现血凝功能障碍，肝素浓度测定、血栓弹力图分析和其它凝血功能的监测手段，可以提供进一步的信息。
　　1.全血激活凝血时间（activated clotting time, ACT）: 体外循环肝素化用ACT监测,简便快速,重复性良好，是监测肝素抗凝效果的金标准。监测方法有手工操作和自动机测两种。手工操作一般取2ml全血,加入含有硅藻土或白陶土的试管,37℃温浴,不断振荡，观察出现血凝点。国外70年代初期出现自动ACT监测仪HEMOCHRON（International Technidyne Cor. Metuchen,NJ）。国内80年代中期中国科学院科仪厂生产的ACT监测仪用于临床。自动机测硅藻土试管内有一磁棒,取2ml全血加入试管混匀，放于磁力探测井内旋转,自动加热使样本保持在37℃，血凝出现即报警计时。ACT正常值70～130秒。ACT值除肝素作用外，依赖于血小板和纤维蛋白的相互作用。
　　体外循环肝素抗凝，Bull等进行了经典的研究，得出肝素和ACT的量效反应曲线，结论为ACT小于300秒可能血栓形成。为确定更准确的肝素足够抗凝，Young和Davies等检测了纤维蛋白单体或纤维蛋白肽A2水平，血小板激活以TXB2的产生为指标，发现ACT小于400秒时，有凝血前体和血小板激活。因此，体外循环ACT值多数单位规定大于400秒,而阜外心血管病医院规定大于480秒。
　　体外循环坚持ACT常规监测非常重要，肝素化尽量不要外周给药，确保血管内给药，确证肝素及其量。除紧急状态外，坚持ACT监测（表2），在不能证明确实肝素化前不能转机。虽然肝素－ACT量效曲线在鱼精蛋白拮抗肝素时有一定的指导作用，但由于体外循环时肝素和ACT并不完全呈线性相关，在肝素有足够抗凝ACT值时，并不能完全抑制凝血酶的形成。体外循环后ACT延长，见于残余肝素效应、血小板数量和功能损伤，低纤维蛋白血症等。为判断是否为肝素的作用，可监测肝素浓度。在监测残余肝素作用方面，aPTT较ACT敏感。ACT对判断其它凝血功能障碍无意义，包括凝血因子的缺乏、血小板功能和纤维蛋白溶解过程。凝血因子Ⅲ缺乏和血小板减少时，ACT可能正常，因为硅藻土只能激活内源性凝血系统。

体外循环期间监测ACT 　　　　　　　　体外循环后3分钟检查ACT，以后每隔20～30分钟重复，复温后适当缩　　　　　　　　　　　　　　　　　　短监测时间。如果400秒>ACT>350秒，追加肝素0.5mg/kg。如果　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ACT<300秒，至少追加1～2mg/kg肝素。

肝素拮抗 　　　　　　　　　　　　　首次鱼精蛋白量2mg/kg，检查ACT值，估计追加鱼精蛋白量，鱼精蛋　　　　　　　　　　　　　　　　　　 白/肝素比可达0.8～1.5/1。估计凝血功能。
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　　2.肝素浓度:由于肝素效价、肝素与ATⅢ亲和力、个体差异、温度等因素的影响，肝素浓度监测肝素化意义较差，但体外循环后期指导肝素拮抗有重要意义。测定方法有鱼精蛋白滴定法、荧光底物分析法等。鱼精蛋白滴定法的基本原理是一定量的鱼精蛋白可以中和一定量的肝素，即1mg鱼精蛋白中和100u肝素，含不同浓度鱼精蛋白的试管加入肝素血样本，通过观察出现血凝块判定肝素浓度，准确性较差。荧光底物分析法是将血样本加入含ATⅢ的正常血浆中，再加入凝血酶原标准液，形成ATⅢ-肝素-凝血酶原复合物和剩余凝血酶原，则剩余凝血酶原的量与样本肝素含量成反比，再加入纤维蛋白原样物质，剩余凝血酶原会将其裂解形成荧光样物质，分析其荧光强度，与标准曲线比较即得肝素浓度。荧光底物分析法比较准确，结果不受其它抗凝剂、纤维蛋白原、ATⅢ和温度的影响，缺点是操作复杂，价格昂贵。正常情况下肝素浓度4U/ml足以抗凝,肝素浓度大于2～3U/ml,一般ACT值大于300秒。需要强调的是肝素浓度不能反应肝素抗凝效果，特别是ATⅢ缺乏患者。通过监测肝素浓度可以了解体内肝素水平，在体外循环后肝素拮抗时判断中和效果和肝素反跳，估计鱼精蛋白用量。
　　3.血液粘滞弹性实验:
　　血液粘滞弹性实验如血栓弹力图（Thromboelastography, TEG）和声凝分析（Sonoclot analysis）,主要检查血小板与血浆凝血系统的相互作用,从最初血凝形成到血凝发展、回缩和溶解的整个过程。
　　①TEG: TEG实验最早由麻醉医师在肝脏移植时监测凝血功能，近几年用于体外循环后凝血异常。它可以提供血栓形成全过程的有关信息，包括血栓形成速度、强度和远期稳定性。通过TEG分析可以发现许多凝血方面的问题，包括肝素治疗、血小板功能紊乱和纤维蛋白溶解。基本方法原理为将全血放在37℃旋转的小杯子里，杯上端有一个活塞，小杯水平振荡，并以每9秒4°45'角转动，当纤维蛋白与血小板相互作用，在杯壁和活塞之间产生机械力，这种血液粘滞力通过可扭转金属丝传导、量化并放大，经主机分析打印成图。TEG可以测量许多参数（图1）：R为反应时间，表示最初纤维蛋白产生，正常值10～15分钟。K为凝血时间，测量纤维蛋白和纤维连结形成的速度，正常值6～12分钟。α角测量血凝速度，正常应大于45o。MA表示凝血形成的最大幅度，正常值50～60mm，主要依赖于血小板数量和功能，以及纤维蛋白原浓度。A60显示MA后60分钟时幅度。A60/MA比值为血栓溶解指数，正常值应大于85%。F为从MA回到零点的时间，测量血栓溶解的指标，正常应大于300分钟。TEG目前用于肝脏移植术凝血功能监测和指导抗纤溶药物治疗，判断体外循环后凝血异常，对监测肝素化效果意义不大。TEG结合血小板计数和纤维蛋白原浓度测定，能解释大部分凝血功能障碍。如果术后出血病人有正常的血栓弹力图，提示外科出血，应重新手术探查。
　　②声凝分析:声凝分析是监测血栓形成的新仪器，同TEG的机理相似，可估计全血凝血功能，但比血栓弹力图简单轻便。基本方法为用一个垂直振荡的活塞悬吊在全血中，振荡电极可以发出振幅低于1微米、频率低于200HZ的次声波，测量时血标本保温在37℃，当血凝发生时血液粘滞度产生变化，分析仪通过探头尖部感受到血凝对振荡电极低频振荡波的机械阻抗变化，转化为图表形式输出，产生有特征的图形。血栓开始形成的时间（T1）相当于TEG的R，通常为80～130秒。凝血斜率为15～30单位，相当于TEG的α斜率。声凝对血小板活性相当敏感，声凝分析图形的上升枝有一个切迹，由血凝块回缩造成，由于血栓回缩为血小板诱发的纤维蛋白收缩所致，可以定性监测血小板功能。当血小板减少或功能异常，凝血开始时间延长，升枝切迹消失，收缩峰下降，升枝斜率降低等。声凝同TEG参数有很好的相关性，对许多凝血功能紊乱可以提供足够的筛选，但不能提供具体凝血因子的异常，对纤维蛋白的溶解诊断较TEG困难。 第四节 常用抗凝和止血药物

　　在心血管外科围术期,需要主动而短暂地控制病人的凝血功能,而后又要迅速恢复止血功能。因此,必须熟练掌握抗凝和止血药物的应用。抗凝药物主要通过影响凝血系统的不同环节,阻止血液凝固过程,从而达到抗凝目的。止血药物主要是指能促进血液凝固、抑制纤维蛋白溶解或通过作用于血管,使围术期出血停止的药物。心脏外科围术期常用的抗凝药物主要有肝素、华法林、阿斯匹林；止血药物主要有抗纤溶药、抑肽酶、硫酸鱼精蛋白、去氨加压素等。
　　一、肝素（Heparin）
　　1.药理作用：
　　肝素因最早得自肝脏而得名，但以肺脏含量最多。它是由氨基己糖、葡萄糖醛酸和硫酸聚合而成的阴离子酸性粘多糖的混合物,分子量为2000～30000,硫酸基团特别是氮位硫酸带有强大的阴电荷, 与肝素的抗凝作用密切相关。肝素通常从牛肺或猪小肠获得,其来源和分子量的范围不同,则其生物活性有很大的不同,从牛肺提取的肝素不同于从猪小肠提取的肝素,牛肺肝素比猪小肠肝素的硫酸化程度更高,抗凝作用更稳定,作用时间可能较短,但可能引起更多的血小板减少症,也需要更多的鱼精蛋白拮抗。由于对猪肉或牛肉的变态反应存在个体差异,两种制剂提供了可以选择的机会。研究证明低分子量肝素（分子量为2,000～10,000,LMWH）与抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）的亲和力大，抗凝作用强。肝素效价用生物测定的方法确定,临床常用的肝素钠制剂生物效价1mg相当于125u。
　　肝素的抗凝机制在于肝素与ATⅢ分子的赖氨酸残基结合,形成肝素-ATⅢ复合物,使ATⅢ与凝血酶及因子X的亲和力升高几百倍,加速了ATⅢ与凝血酶的结合,此复合物也可以与血小板表面结合,使位于血小板膜的凝血酶失活,肝素作为一种催化剂参与上述反应,达到抗凝的作用。肝素也能抑制纤维蛋白原变为纤维蛋白单体,干扰凝血酶对XⅢ的激活,从而影响纤维蛋白单体聚合成不溶性的纤维蛋白,肝素能阻止血小板的粘附和聚集,并抑制血小板破坏崩解时释放血小板第3因子（PF3）和5-羟色胺等,还能中和PF4。肝素必须与ATⅢ相互作用才能发挥抗凝效应。因此,肝素的抗凝效应依赖于血浆ATⅢ水平,肝素浓度单独不能反映抗凝的活性。肝素也与其它血液和内皮蛋白结合，包括纤溶酶原、vW因子、纤维连结蛋白、脂蛋白、内皮细胞受体和血小板等，同样潜在影响肝素的抗凝效果。
　　新近研究指出,高纯度LMWH的抗血栓作用较强,而常规肝素的抗凝血酶作用较强,LMWH有以下特点：①抗因子X的作用较抗凝血酶的作用强,因此并发出血少。②生物利用度更高，作用时间长,半衰期为4～7小时，在体内不易被清除。③鱼精蛋白拮抗后仍部分残留抗因子X的作用,对术后防止血栓有一定意义，但同时意味着更难拮抗。④对血小板功能影响较小,较少引起血小板数量减少。⑤可促进纤溶酶原激活物的释放,加强t-PA的纤溶作用。所以LMWH比较适合治疗心脑及周围血管血栓形成,尤其是应用常规肝素引起血小板减少时选用。
肝素属水溶性,静注后5～10分钟产生抗凝血作用,半衰期为1～2小时。主要在肝脏代谢,能被影响肝脏血流和代谢的因素而改变,部分以尿肝素的形式从尿中排出。低温（26～28℃）时肝素基本上停止清除。吸烟和服用慢性升高肝素酶活性的药物,可以使肝素代谢加快。肝素-ATⅢ复合物的清除主要在肝脏和网状内皮系统,循环中肝素-ATⅢ复合物的分离可以导致血浆ATⅢ水平的下降。
　　2. 临床使用常见问题：
　　①心血管外科抗凝：体外循环手术要求全量肝素化，肝素首次量为300～400u/kg，ACT值（硅藻土法）要达480秒以上。在血管外科或某些常温非体外循环手术，由于血液回收或其它特殊要求，常常进行半量肝素化，肝素首次量为100～200u/kg，ACT值维持在250～500秒即可。自80年代以来,虽然有用aPTT或肝素浓度监测来代替ACT值的争论,但由于个体对肝素量敏感的差异较大,尤其是存在肝素耐药等现象,ACT监测仍是当前监测肝素抗凝作用的最好指标。但体外循环结束用鱼精蛋白拮抗时,ACT值延长并不能说明体内残余肝素,此时可监测肝素浓度和aPTT等，以辅助判断体内是否存在残余肝素或存在其它凝血紊乱,针对出血原因进行治疗。
　　②肝素化与硬膜外麻醉：硬膜外麻醉用于心血管手术,人们普遍关注的问题是肝素化后可能出现的硬膜外血肿,一旦形成硬膜外血肿,可以造成下肢瘫痪等严重神经系统并发症。众所周知,术前接受抗凝治疗,禁忌硬膜外穿刺。但肝素抗凝前能否放置硬膜外导管并不十分清楚。已知肝素对已形成的血栓无影响。据大量的病例报道（超过4000例）表明,术前无凝血障碍,未进行抗凝治疗,硬膜外穿刺后50～60分钟低量肝素化是安全的。全量肝素化（300～400u/kg）前20～24小时先行硬膜外穿刺置管也非常安全。阜外心血管病医院在肝素化前2小时行硬膜外穿刺置管,累计病例超过200例，未发现任何有关神经系统并发症。因此,肝素化前一定时间放置硬膜外导管,只要病例选择合适,操作熟练,安全可行。但移出硬膜外导管时有潜在的出血危险,必须用鱼精蛋白充分拮抗后再拔除导管。
　　③肝素特发性血小板减少症（heparin-induced thrombocytopenia）：肝素在某些病人可以诱发特发性血小板减少症，可能是由于产生抗血小板抗体的原因。由于免疫引起血小板聚集、沉淀、并伴有血栓栓塞现象，引起血小板数量下降,这些血栓由血小板和纤维蛋白组成,称为"白血栓（white clots）"。一般在停用肝素后数天恢复,重新给予时可再发生。此类病人体外循环手术时进退两难,肝素抗凝同时必须给予阿斯匹林、潘生丁和PGI2等药物,以防止血小板聚集和" 白血栓"形成。肝素替代物Ancrod是从蛇毒中提取的酶,能降解纤维蛋白原,导致不能形成坚实的血栓,但Ancrod必须在外科手术前滴注12～24小时,才能将纤维蛋白原降低到40mg/dl水平,从而达到抗凝目的，而且只能用含有纤维蛋白原的血液制品反转。因此,病人有出血倾向和输血缺陷。
　　④肝素耐药（heparin resistance）：常规肝素化首次剂量肝素,不能达到要求的ACT标准值,需追加另外剂量的肝素或输入新鲜冰冻血浆(FFP),才能获得满意的体外循环抗凝效果,称为肝素耐药。原因可能与血浆ATⅢ水平低下有关,但不是所有病人肝素耐药的唯一原因。有报告称先天性ATⅢ功能活性低下、肝脏疾病、左房粘液瘤或慢性营养缺乏状态等，可以引起肝素耐药。
　　⑤肝素引起的低血压：有证据表明,某些病人体外循环前给肝素可以引起明显的低血压。通常与组织胺释放有关。由于肝素化到建立体外循环的时间较短,临床有时将其归因于外科的操作。可给予抗组织胺药治疗。
　　⑥ 肝素反跳（heparin rebound）：鱼精蛋白的半衰期较肝素短,肝素-鱼精蛋白复合物可以分离。储留在组织或内皮细胞中的肝素也可以重新释放入血。导致血液内重新出现肝素。可使用小剂量鱼精蛋白拮抗。
　　⑦药物相互作用：阿斯匹林抑制血小板凝集和阻碍凝血酶原生成,增强肝素抗凝作用,术前口服阿斯匹林可使出血危险性增加2.5倍以上，体外循环前服用华法林等抗凝药物,同样增强肝素抗凝作用，在严密监测ACT前提下，体外循环肝素用量可以适当减少。抗糖尿病药物磺酰脲类可与血浆蛋白高度结合,即使小剂量肝素也增加游离脂肪酸浓度，从而间接减少磺酰脲类与蛋白结合,这种影响在糖尿病人尤为显著,有发生低血糖危险。

　　二、华法林（Warfarin,Coumadin）
　　1.药理作用：
　　华法林属香豆素类口服抗凝血药,其化学结构与维生素K相似，在肝脏与维生素K竞争性抑制凝血酶原和依赖于维生素K的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ的合成，作用机制在于阻断维生素K环氧化物还原成维生素K及KH2,即干扰维生素K的再生,使凝血因子不能合成,从而抑制凝血过程。由于需体内已合成的凝血酶原和凝血因子相对耗竭后才能发挥抗凝血作用,故起效较慢。停药后凝血酶原和上述凝血因子的合成需要一定时间,因此作用持久。对已形成的凝血酶原和凝血因子没有拮抗作用,所以体外无效。
　　2. 临床使用常见问题：
　　①心血管外科：主要用于心脏瓣膜置换术后抗凝治疗。生物瓣术后抗凝治疗3个月。机械瓣手术后48小时开始口服华法林，需要终生抗凝，根据化验检查调整给药量,维持凝血酶原时间在正常凝血酶原时间的1.5～2倍左右,凝血酶原活动度在30％左右。也可用于心脏瓣膜病尤其是合并有慢性房颤者,预防血栓形成和栓塞后治疗，血栓性疾病如心肌梗塞、肺栓塞、脑栓塞和静脉栓塞等抗凝治疗。
　　②华法林与椎管内麻醉：华法林抗凝治疗期间禁忌椎管内麻醉。华法林的半衰期为36～48小时,停药后作用可维持4～5天,48～72小时后凝血酶原时间可得到足够的恢复,能安全地进行外科手术。但至少要停药一周以上，待凝血功能完全恢复正常后，才可慎重选用椎管内麻醉。
　　③华法林与维生素K：维生素K可以与华法林竞争有关酶蛋白,增加凝血酶原及其它凝血因子的合成,因华法林过量引起的自发性出血如皮肤、粘膜、胃肠道和泌尿道出血,可用大剂量维生素K对抗,维生素K1是华法林的解毒药。
　　④华法林与肝脏微粒体酶：巴比妥类、苯妥英钠、导眠能、酒精和灰黄霉素等有肝酶诱导作用,能增强肝脏微粒体酶活性,加速华法林代谢和灭活,合用这些药物时抗凝作用降低。据报道口服抗凝药与巴比妥类合用，可增加抗凝药剂量30％～60％，应增加抗凝药剂量，避免抗凝不足形成血栓性栓塞,停用巴比妥类，则应降低剂量，以防止产生出血并发症。氯霉素、单胺氧化酶抑制剂、损害肝脏的药物,能抑制肝脏微粒体酶，降低香豆素代谢，增强其抗凝作用。
　　⑤华法林与血浆蛋白：与血浆蛋白结合力较强的药物，如保泰松、吲哚美辛、阿斯匹林、水合氯醛、乙胺碘呋酮、氯丙嗪、利尿酸等药物,可以使结合于血浆蛋白的香豆素类药物置换出来，使其游离浓度升高，抗凝作用增强。
　　⑥华法林与抗糖尿病药物：两者相互作用比较复杂，互相影响。磺酰脲类可与香豆素类抗凝药在血浆蛋白结合部位进行竞争，增强华法林抗凝作用,而由于香豆素类代谢加快，又使其抗凝作用减弱。华法林能使糖尿病患者和正常人甲苯磺丁脲和氯磺丙脲的半衰期延长，可由于甲苯磺丁脲血药浓度突然升高而发生低血糖。两者合用时,应监测凝血酶原时间和血糖，及时调整两种药物的剂量。
　　⑦华法林与西咪替丁：研究表明,西咪替丁可使长期服用华法林病人的凝血酶原时间约延长20％，血浆浓度提高一倍，华法林的右旋异构体与西咪替丁发生相互作用，使华法林代谢减少,两者合用时华法林应减量使用。
　　⑧华法林与甲状腺素药或抗甲状腺素药：甲状腺功能减低,凝血因子Ⅱ、Ⅷ、Ⅸ和Ⅹ分解代谢降低，一定程度抵消抗凝药减少凝血因子合成作用。甲状腺功能亢进,则分解代谢加快，加强抗凝药作用,也有人认为甲状腺素能增加抗凝药对受体的亲和性。华法林抗凝效应可因并用甲状腺素药而加强,可因并用抗甲状腺素药而降低。但有人报道硫脲嘧啶和甲硫氧嘧啶等硫脲嘧啶类药物，可产生低凝血酶原血症，机理尚不清楚，两者合用时华法林应减量。
　　⑨华法林与皮质类固醇：据报道,皮质类固醇可增加抗凝药需要量，两者合用能诱发胃溃疡出血，应尽量避免合用。
　　三、阿斯匹林（Aspirin)
　　1.药理作用：
　　阿斯匹林，又名乙酰水杨酸（Acidum acetylsalicylicum),是经典解热镇痛药,60年代发现其抑制血小板功能,近年来作为抗血小板药广范用于心脑血管病的防治。阿斯匹林可使环氧酶活性部位发生不可逆的乙酰化，使其失活，从而抑制血小板TXA2和PGI2的合成。阿斯匹林可抑制血小板聚集和释放，是否影响血小板粘附尚有争议。由于存在于血小板α颗粒中的血小板促生长因子与花生四烯酸的代谢无关，所以阿斯 匹林对其无抑制作用。阿斯匹林除抑制血小板环氧酶外，大剂量还抑制血管内皮细胞环氧酶，使血管壁PGI2合成减少，实验证明小剂量有抗血栓作用，大剂量则能促进血栓形成。
　　2. 临床应用常见问题:
　　①围术期用于防治心脑血管疾病,如防治心绞痛、心肌梗塞、短暂性脑缺血发作、脑卒中、心脏瓣膜修补术后血栓栓塞症、冠状动脉搭桥术后闭塞等。国内采用小剂量（50mg/d)阿斯匹林预防心肌梗塞和脑卒中。
②术前停药问题：由于血小板半衰期为7～9天，故外科手术前至少1周停止口服阿斯匹林，以允许有正常环氧酶的新血小板进入血循环。据报道,口服阿斯匹林的心脏手术病人出血及需要输血的危险增加，但存在争议。
　　③药物的相互作用：阿斯匹林减弱β-受体阻滞药和血管紧张素转换酶抑制剂如巯甲丙脯酸的降压效果，干扰髓攀性利尿药如速尿的利尿效果，可能与抑制PG合成有关。阿斯匹林与华法林的抗凝有相加作用。安定、利眠宁和巴比妥类加强阿斯匹林的镇痛作用,但氯丙嗪等药物不加强阿斯匹林的解热作用。阿斯匹林具有降低血糖作用，可能与抑制前列腺素合成和促进胰岛素释放有关，还能置换与血浆蛋白结合的口服降血糖药,因此两者合用时降血糖作用增强，甚至引起低血糖昏迷，应适当调整剂量。
　　四、抗纤维蛋白溶解药
　　1.药理作用：
　　抗纤溶药主要用于治疗纤维蛋白溶解过强而导致的出血。包括①6-氨基己酸(6-Aminocaproic acid,EACA)：由于毒副作用较多,现已少用。② 氨甲苯酸（para-Aminomethylbenzoic acid,PAMBA）：又名对羧基苄胺、止血芳酸。作用较EACA强4～5倍,国内应用较多。 ③氨甲环酸（Tranexamic acid,TA）：又名止血环酸、凝血酸。作用较EACA强5～10倍,国外应用较多。
　　抗纤溶药在低浓度时抑制纤溶酶原激活物,阻碍纤溶酶原生成纤溶酶,在高浓度时能直接抑制纤溶酶的活性,阻止纤维蛋白溶解,达到止血作用。研究证明抗纤溶药物能与纤溶酶原的赖氨酸位点结合,从而阻断了纤溶酶原激活物对纤溶酶原的激活,大剂量时直接抑制纤溶酶活性,同时也因减弱了纤溶酶对血小板膜受体GPIb的作用,而对血小板有保护作用。
　　EACA在胃肠道中吸收完全,可以口服,静脉给药4～6小时后,约90%以原形从尿中排出,有报道可能导致肾小球毛细血管栓塞,故禁用于肾功能不全和泌尿道手术。PAMBA排泄慢，作用强,毒副作用低,其消除半衰期约60分钟,大部分以原形从肾脏排泄,日用量一般不超过0.6g。TA与PAMBA相似,作用更强,持续时间也较长（>6小时）。
　　2. 临床使用常见问题:
　　①体外循环防治出血：早在60年代国外就有人用EACA减少体外循环后出血,随后的研究也证实EACA能减少围手术期出血。国外随机双盲研究表明体外循环中用TA可减少术后纵隔引流量的30～45%,用法为TA 10mg/kg切皮前静注,继以1mg·kg－1·h-1输注。国内有人体外循环前静注PAMBA280mg,体外循环机预充280mg,肝素中和后再给280mg,表明术后纵隔引流量明显减少。主要用于预防体外循环纤溶活性过强引起出血,使用时应注意术后有血栓形成的倾向,目前虽未见报道，但对肾功能可能有不良影响。
　　②围术期止血：全身或局部纤溶亢进引起的出血，如DIC中晚期继发纤溶亢进时与肝素合用、肝硬化病人术中渗血、前列腺切除术后血尿、妇科手术后出血、血液病出血和消化道出血等。可将PAMBA 0.1～0.3g 或TA 0.2～0.4g用葡萄糖溶液或生理盐水稀释后滴注或静注。手术前或手术早期预防用药，对估计出血较多的子宫、前列腺、肾上腺和胰腺等较大手术,可减少出血。使用抗纤溶药物时须了解病人凝血和纤溶状态, 不是纤溶活性增高的出血往往无效。过量有形成血栓倾向。与其它止血药物合用,对缺血性心脏病有诱发心肌梗塞危险。
　　③药物相互作用：虽然影响凝血的机制不同，但抗凝药和抗血小板药可以对抗抗纤溶药物形成血栓的倾向。抗纤溶药在体外实验可抑制链激酶对纤溶酶原的活化作用。
　　五、抑肽酶（Aprotinin）
　　1.药理作用：
　　抑肽酶1930年由Krant发现，是从动物组织（牛肺）提取的一种天然的广谱丝氨酸蛋白酶抑制剂,是通过3个二硫基键自身相联的单链多肽,含58个氨基酸,分子量为6512,半衰期约2小时,单位为激肽释放酶抑制单位(kallikrein inactivate unit, KIU）。抑肽酶10万KIU相当于提纯的多肽14mg或2.15μmol/L。抑肽酶能与蛋白水解酶竞争一个赖氨酰基而形成可逆的复合物,从而抑制多种丝氨酸蛋白水解酶,具有广谱蛋白酶抑制作用。
抑肽酶能抑制多种血浆蛋白酶,包括纤溶酶原激活因子、纤溶酶、胰蛋白酶、激肽释放酶、凝血酶及因子Ⅳ、Ⅻ等,对激肽、补体、凝血和纤溶都有抑制作用。许多研究表明抑肽酶通过抑制因子XII-激肽释放酶激活系统,妨碍凝血接触激活过程,降低凝血酶的数量,能减少体外循环启动时对血小板的激活。通过抑制纤溶酶和纤溶活性,直接和间接地保护血小板膜糖蛋白受体GPIb、GPⅡb/Ⅲa,减少纤溶亢进对血小板膜的水解破坏,使血小板粘附手术创面受损血管壁的能力增强。Nagaoka等在CPB中应用抑肽酶发现,TXA2水平下降,而对血浆PGI2的水平无明显影响,但TXA2/PGI2的比值下降,因而对血小板有保护功能。另外,抑肽酶可抑制补体的激活,减少白细胞介素6和氧自由基的产生,有抗炎和减少再灌注损伤作用。实验证明休克早期应用抑肽酶,可有效地防止心肌抑制因子（MDF）的形成,并使动物存活时间明显延长,给抑肽酶后胰腺大颗粒组分中的MDF活性和组织蛋白酶β活性,分别降低约40～50%,抑肽酶防止MDF形成可能与抑制磷脂酶A、激肽释放酶及组织蛋白酶β有关。抑肽酶通过抑制心肌的激肽释放酶,可以缩小冠脉梗塞的面积,对缺血心肌有保护作用。
　　抑肽酶不通过正常的血脑屏障,主要经肾脏灭活和排泄,给药后大部分蓄积在肾小球近曲小管上皮细胞内。动物实验表明小剂量抑肽酶对肾脏有保护作用,极大剂量时则出现近曲小管肿胀闭塞,对肾脏产生有害作用,但在人体尚待证实。
　　2.临床应用常见问题:
　　①体外循环手术止血：早在60年代就有抑肽酶用于体外循环中止血的报道,因用量小效果不佳。1987年Van Oeveren和Royston等首次报道将大剂量抑肽酶用于体外循环心脏手术止血,效果显著。体外循环后术野清晰,渗血量可减少30～80%。大剂量给药法为麻醉后体外循环前静脉滴入抑肽酶100～200万KIU,体外循环预充100～200万KIU,体外循环后再给入100～200万KIU。小剂量给药为抑肽酶200万KIU直接加入CPB预充液中，效果较大剂量给药差。抑肽酶适用于二次心脏手术、双瓣膜替换术、冠状动脉搭桥术、大血管手术、血小板减少症、使用抗凝药物治疗和手术时间较长的高危出血病人。对深低温停循环手术及再次冠状动脉旁路移植手术的应用有待进一步研究。另外，抑肽酶也用于治疗急性胰腺炎、各种纤维蛋白溶解引起的出血、抗休克治疗和腹腔手术后注入腹腔防治术后肠粘连等。
　　②过敏反应:由于抑肽酶是从牛肺提取的一种多肽物质,可以发生严重的过敏反应。随着大剂量抑肽酶在体外循环心血管手术的广泛应用，世界各地陆续有严重过敏反应的报道。据文献报道发生率为0.1％～0.5%不等，第二次接触则发生率上升到10%左右。临床主要表现为全身潮红、皮疹、严重支气管痉挛、血压急剧下降，甚至导致心脏骤停。抑肽酶有自然蛋白的抗原分子结构，属Ⅰ型（速发型）超敏反应，参与细胞主要有肥大细胞和嗜碱性粒细胞。用过抑肽酶和皮试阳性者可立即引起组织胺释放，通过放射性变应原吸附试验（RAST）可以检出抗抑肽酶IgE抗体。具有明显个体差异和遗传倾向。因此，临床使用抑肽酶前应常规作皮肤试验，特别是在二次使用的患者更应谨慎。过敏试验的方法是取原液1ml用生理盐水稀释至6ml，取其中1ml（1600KIU）皮下注射，用生理盐水作对照，皮肤反应阴性者方可应用。由于皮肤实验假阳性较多，据阜外心血管病医院麻醉科经验，先用2000～4000KIU静注，严密观察5分钟，如无不良反应，在严密观察下，再通过外周静脉缓慢滴注稀释后的抑肽酶溶液。一旦发生过敏现象，立即停止给药，同时给予肾上腺糖皮质激素、苯海拉明、异丙嗪、麻黄素、肾上腺素、氨茶碱和钙剂等。为了利于过敏后及时抢救，避免麻醉诱导后立即输注抑肽酶，最好在切皮和体外循环机备好后再静脉输注。另外，可预防性应用H1和H2受体阻滞药。
　　③抑肽酶和肝素化：抑肽酶可使肝素化后ACT值(硅藻土法)明显延长, ACT延长与抑肽酶剂量成正相关,但不影响肝素拮抗后ACT值。有人认为可能与抑肽酶放大了肝素对内源性凝血通路的抗凝作用有关,抑肽酶竞争性减弱肝素对血小板的抑制作用。因此，提出了肝素化ACT值的标准问题。由于白陶土法和用aPTT不受影响,有人提出监测aPTT来代替ACT。是否需要更改体外循环期间ACT的监测值尚有争议,有人认为抑肽酶可以减少肝素的用量，另有人认为ACT值小于600秒可能存在抗凝不足。为避免抗凝不足，肝素化期间应缩短监测ACT值间隔时间，ACT值最好大于750秒，或按肝素消耗规律和临床经验适时追加肝素（50～100U·kg-1·h-1）。
　　④药物相互作用：抑肽酶和抗纤溶止血药同时对纤溶活性均有抑制作用,合用可能出现术后高凝状态,导致血栓形成。抑肽酶可抑制链激酶溶栓治疗形成的纤溶酶-链激酶复合物,对其它溶栓药(t-PA,尿激酶)也有剂量依赖抑制作用。抑肽酶抑制血清假性胆碱酯酶的活性,10万KIU引起人最大抑制为16%,本身对琥珀酰胆碱的代谢无作用,抑肽酶与琥珀酰胆碱合用，少数血清假性胆碱酯酶活性较低者,可能影响神经肌肉功能的恢复。抑肽酶不宜与皮质类固醇和含氨基酸或脂肪乳剂的营养液混合使用,尤其应避免与β-内酰胺类抗生素合用。
　　六、去氨加压素（Desmopressin）
　　1.药理作用：
　　去氨加压素（DDAVP）又名弥凝(Minirin)或因他停(Octostim),是人工合成的L-精氨酸加压素的类似物。它与天然激素精氨酸加压素的结构区别在于：对1-位置的半胱氨酸作脱氨基作用；以8-D-精氨酸取代8-L-精氨酸。其结构的改变, 使其作用显著加强, 而无血管收缩作用。能引起内皮细胞vWF、t-PA和PGI2的释放,可以提高血浆因子Ⅷ/vWF水平和血小板膜GPⅡb/Ⅲa的分子数量,改善血小板的粘附和聚集功能,从而保护血小板的功能和数量。
　　血小板功能障碍可能是手术导致止血异常的主要原因, 有时输入血小板可控制出血或缩短出血时间，但研究表明在临床上没有明显的优势。而给予去氨加压素，可以增加血浆 vWF浓度, 缩短各种情况下的出血时间, 从而取得良好效果, 避免输用血液制品而引起其它并发症。
DDAVP静注后能在30分钟内增加血浆内促凝血因子Ⅷ(Ⅷ:C)和血管性假性血友病相关抗原因子(Ⅷ:CAg)的浓度,活性提高2～6倍,同时释放t-PA,刺激血小板的粘附,使出血时间正常化。静脉给药后,其表观分布容积小（0.2 L/kg ）,不能透过血脑屏障，止血剂量的血浆半衰期3～4小时,因子Ⅷ:C的半衰期5小时,vWF的半衰期7.5小时,血浆峰浓度约在60分钟出现。由于去氨加压素只增加因子Ⅷ:C和vWF的释放, 因此可重复使用1～2次,间隔6～12小时。若再多次重复, 疗效则会降低。去氨加压素使因子Ⅷ和vWF释放的受体机制目前尚未明确, 可能作用于内皮细胞、巨核细胞、血液单核细胞和肥大细胞。
　　去氨加压素的代谢主要经尿排泄,其余可能经酶降解。
　　2.临床应用常见问题:
DDAVP可用于治疗中枢性尿崩症和小儿夜间遗尿。大剂量静脉给药则可有效地控制血友病A、血管性假性血友病、尿毒症性凝血病、肝硬化性凝血病、先天或因药物诱发的血小板机能障碍及不明原因的出血时间过长,使出血时间正常化。对心脏手术应用阿斯匹林治疗和体外循环后血小板缺陷性凝血病引起的出血有效。剂量为0.3μg/kg，用10毫升生理盐水稀释,注射时间大于10分钟,或稀释至50～100毫升生理盐水,滴注15～30分钟，可重复使用1～2次,间隔6～12小时。
　　DDAVP常见的副作用有面部潮红、低钠血症、注射速度过快（0.3μg/kg<15分钟）可以引起血管扩张性低血压及心率增快,应缓慢给药，用小剂量α-受体兴奋药如苯肾上腺素可有效纠正。去氨加压素有引起水潴留的危险, 使用期间应密切监测, 注意勿饮水过量。应用去氨加压素一般不会增加血栓形成的危险，但有报道可能发生高凝状态,导致冠状动脉移植血管血栓形成（罕见）。
　　口服阿斯匹林用于预防心血管疾病的发生,由于抑制血小板聚集,大大增加围术期出血的危险，Sheridan等在最近（1994年）的一项研究中, 观察了44例冠脉移植术前 7天内仍服用阿斯匹林患者的失血量，去氨加压素组术后失血量明显降低,仅少数需要输血，不使用去氨加压素, 多数心脏手术患者需要术前停用阿斯匹林或围术期间补充血液制品。去氨加压素与吲哚美辛 (Indometacin)合用, 会加强患者对去氨加压素的反应,但不会影响其反应时间。一些可释放抗利尿激素的药物, 如三环类抗抑郁药、氯丙嗪(Chlorpromazine)和卡马西平 (Carbamazepine)等, 可增加抗利尿作用，并可增加水潴留的危险。
　　七、硫酸鱼精蛋白（Protamine sulfate）
　　1.药理作用：
　　鱼精蛋白是从雄性鲑鱼或其它鱼类的生殖细胞中提取的低分子量的蛋白质,含精氨酸、脯氨酸、丝氨酸和缬氨酸,分子量为8000,呈强碱性,半衰期为30～60分钟。1937年发现能中和强酸性肝素,现作为肝素拮抗剂广泛用于心血管外科。鱼精蛋白较肝素有更高的亲脂性和更大的分布容积。基本的作用形式为鱼精蛋白同肝素分子中的硫酸基团离子结合,形成鱼精蛋白－肝素复合物,使肝素不能再与ATⅢ形成复合物,而失去抗凝作用,鱼精蛋白－肝素复合物则被肝脏或网状内皮系统从循环中清除,具体的代谢转化尚不十分清楚。
研究证实鱼精蛋白本身也有抗凝作用。用正常狗实验发现,单独给鱼精蛋白3mg/kg,可使凝血时间延长,作用机制在于鱼精蛋白可以干扰凝血酶原的激活,延长凝血酶原时间,可能与对抗因子Ⅴ和因子Ⅹ有关。鱼精蛋白可以激活蛋白酶系统,使血管活性多肽物质,如5－羟色胺、纤溶酶、组织胺和缓激肽形成与释放增加,引起因子Ⅷ、纤维蛋白原和血小板减少。另外,还可能是激活凝血机制,导致消耗性血液凝固的结果。应用鱼精蛋白拮抗肝素轻微过量,无明显抗凝血作用，当其用量超过2～3倍时,可产生抗凝效应。
　　2. 临床使用常见问题:
　　①心血管外科肝素的拮抗：体外循环结束后，体内残余肝素应给鱼精蛋白拮抗。1mg鱼精蛋白可中和100u肝素。肝素给药后时间越长,鱼精蛋白的需要量则越少。可先按肝素总量的1/2中和,然后测定ACT值或aPTT,再根据具体情况按首次量的1/2给药,总量可用至鱼精蛋白/肝素比例为0.8～1.5:1。静脉回输体外循环机内剩余肝素血,可按每100ml用鱼精蛋白3～5mg中和。
　　②不良反应：硫酸鱼精蛋白引起的血流动力学改变大致可归纳为三种类型：Ⅰ型反应：主要表现为体循环低血压,伴有肺毛细血管嵌楔压下降,中心静脉压下降。提示低血容量。Ⅱ型反应：特发性过敏或类过敏反应。较少见。可见于对海生动物过敏者。输精管切除和血液透析用过鱼精蛋白者,可能产生抗鱼精蛋白抗体,使过敏反应发生率增加。Ⅲ型反应：以肺血管和支气管收缩为主要表现。轻者可出现短暂呼吸道阻力、体血管阻力和血压升高。重者肺血管阻力急剧增高,导致右室衰竭、中心静脉压升高、左室前负荷下降、左房压下降、每搏量下降和体循环低血压，通常时间较短（5～15分钟）,发生率大约在0.2%。确切的机制到现在为止尚不清楚,不同病人有不同反应。鱼精蛋白或鱼精蛋白－肝素复合物可能对血小板或中性粒细胞产生作用,激活体内补体产生C3a和C5a,这些过敏毒素可以引起血管扩张。鱼精蛋白也可以引起组织胺、白三烯（leukotrience）、血管内皮舒张因子（EDRF）和其它内源性血管活性物质的释放,引起外周血管扩张。有研究表明鱼精蛋白可以引起血栓素A2（thromboxane A2,TXA2）升高,这可能是导致肺血管收缩的原因。防治包括减慢给药速度、预注抗组织胺药或类固醇激素、从左房或主动脉根部注射、从外周静脉稀释注射等。Ⅲ型以降低肺动脉压力为主，可给予异丙酚、硝酸甘油和硝普纳等，如果体循环灌注压不能被血管活性药物维持,需要重建体外循环。
　　③鱼精蛋白与糖尿病：糖尿病术前用鱼精蛋白锌胰岛素者,血液中可能产生抗鱼精蛋白抗体,此类病人用鱼精蛋白的不良反应发生率较非糖尿病病人高10～20倍。因此,应缓慢给药并密切观察。
　　④鱼精蛋白与血小板数量：给鱼精蛋白后可出现短暂的血小板数量下降,给鱼精蛋白后即刻大多数病人至少下降28%,个别病人下降高达90%，可持续几分钟至1小时。原因可能是网状内皮系统对鱼精蛋白－肝素复合物的反应,导致循环血小板减少。这也是刚刚脱离体外循环机时渗血的原因之一。
　　⑤鱼精蛋白替代物：由于鱼精蛋白的严重不良反应,临床上避免使用鱼精蛋白有时是需要的。选择肝素经肝脏自然代谢或应用血液产品,术后出血和输血并发症必然增高,况且FFP等促进止血的作用很小,反而由于提供了额外的ATⅢ,具有潜在的加重肝素抗凝的可能。将来可能避免全身肝素化或大大减低肝素的用量,例如对体外循环管道和氧合器用肝素涂抹技术（heparin-coated）、体外循环末期应用肝素酶过滤器（heparinase-bound filter）,可能排除或减少鱼精蛋白的需要。另外，新近出现了一些肝素拮抗替代物。聚凝胺（Hexadimethrene, Polybrene）可以对抗肝素的抗凝,但尚不能从商业获得。血小板第四因子（PF4）是一种基本蛋白，分子量7800D，贮存在血小板α颗粒。PF4可以中和血管内肝素的抗凝效应。重组血小板第四因子（rPF4）已经合成，并且在动物和人体均作过实验。Spiess等研究表明，rPF4反转肝素作用时，不干涉血小板与纤维蛋白原的相互作用，不影响纤溶过程。尽管在绵羊实验提示rPF4可以产生肺动脉高压，但绵羊有引起急性肺血管收缩的炎性细胞组，人体研究不支持这一观点，无血流动力学不良反应。通过血栓弹力图监测，在心脏外科肝素水平2.7～4.1U/ml时,rPF4反转比为2.0～3.0：1。肝素酶是从产黄细菌肝素（Flavobacterium hepanium）中分离得来。通过分裂肝素α-糖苷键，产生无抗凝活性的类肝素碳水化合物（heparin-like carbohydrates）片断。目前正在研究其有效性及副作用。体外循环心脏外科病人，用肝素酶Ⅰ中和肝素，当大于0.054IU/ml能成功降低肝素浓度3.3±0.3U/ml，使ACT明显缩短，不影响血流动力学，由于肝素酶来自于细菌，重复注入人体具有潜在致敏作用。