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1965年Eger[1]首先提出关于吸入麻醉药最小肺泡气浓度(MAC)的概念，即50％病人切皮时不动的最低肺泡气浓度。MAC值作为衡量吸入麻醉药强度（效价）及反映麻醉深度的指标，已广泛为人们所接受。影响吸入麻醉药MAC的因素很多，包括温度[2.3.4.5]、年龄[6.7.8]、各种镇静药、肌松物的应用[9.10]、妊娠[11.12]等；大量动物实验已证明低温使吸入麻醉药MAC明显下降。1974年Vitez[2]发现，从37℃到27℃，小鼠温度每降低1℃，异氟醚和氟烷MAC降低约5.3％。Regan[4]在研究温度对狗的MAC影响时发现，温度从38℃降到28℃，环丙烷、氟烷的MAC分别降低25％、50％。但到目前为止，我们尚未见低温使人体吸入麻醉药MAC值下降的报道，人们只是从大量的动物实验结果及低温本身的麻醉作用推测低温降低人体吸入麻醉药MAC值。麻醉、手术均可引起热量散失，导致病人体温下降；低温麻醉目前还被广泛应用于心血管手术和颅脑手术；因此，准确测定低温对人体吸入麻醉药MAC值的影响十分重要。异氟醚自1965年被Terrell[13]首次合成以来，由于其良好的理化性质及机体内较低的代谢率，已在临床上得到广泛的应用。在各种氟化类吸入麻醉药中，异氟醚是较为接近理想的吸入麻醉药。本研究选择33例择期心脏直视手术患儿，病种包括房间隔缺损(ASD)、室间隔缺损(VSD)，无明显的肺动脉高压(PH)病例，研究测定低温对小儿异氟醚MAC值的影响；同时，为初步探讨低温下MAC降低的机理，我们测定了相应温度点异氟醚橄榄油/气(O/G)、生理盐水/气(S/G)、双蒸馏水/气(W/G)分配系数。通过测定不同温度下异氟醚MAC及相应温度下O/G、S/G、W/G分配系数，了解人体异氟醚MAC、液/气分配系数、各温度点O/G×MAC之积（常温下各种吸入麻醉药的MAC×O/G为一常数[14]）及MAC×O/G×W/G之积随温度的变化情况；从而掌握温度与MAC及上述分配系数间的关系，探讨麻醉作用机理；为在低温下异氟醚的安全使用提供可靠数据。
一、低温对人体异氟醚最小肺泡气浓度(MAC)的影响
(一)材料与方法
1、4-10岁房间隔缺损(ASD)或室间隔缺损(VSD)、无明显肺动脉高压(PH)患儿33例。患儿在低温体外循环(CPB)下行心内直视手术。CPB前按体表降温程度将患儿分为三组：A组(37℃)10例、B组(34℃)10例、C组(31℃)13例。三组患儿年龄、体重无明显差别(p＞0.05)。患儿一般情况见表Ⅰ
2、患儿均不用术前药。入室后常规监测心电图(ECG)、无创血压(BP)、脉搏血氧饱和度(SpO2)。嘱患儿闭眼、安静平卧，记录基础数据(SpO2、SBp、DBp、MAP、HR)。用Aspect
A500(Aspect Medical Systems)脑电图仪监测患儿四通道脑电图。脑电图及上述监测资料自动记录于计算机中。麻醉诱导用N2O
4L/min＋O2 1L/min经面罩吸入至患儿呼之不醒、睫毛反射消失；然后开启异氟醚挥发罐，浓度由0.2%开始，经3-4分钟逐渐升至5％，关闭N2O，维持约5分钟。静脉注射司可林1-1.5mg/kg行气管插管。
3、气管插管后每分钟记录一次SpO2、SBp、DBp、MAP、HR，并用Nellcor1500E监测仪监测SpO2、ETCO2，用Normac(Datex)吸入麻醉药浓度监测仪监测呼气末异氟醚麻醉药浓度(ETiso)。吸入麻醉药浓度监测仪用Drager公司异氟醚标准气校正，允许吸入麻醉药浓度误差3％。气管插管后至切皮前不使用任何可能对异氟醚MAC影响的药物。气管插管后调节氧流量为1-2L/min，调节吸入异氟醚浓度使每组第一例患儿的ETiso恒定在预定水平(A组1.70%、B组1.50%、C组1.30%)，根据前一例患儿切皮时体动情况调整同组中下一例患儿ETiso的预定水平；若前一例患儿切皮时体动结果为阳性则提高预定水平15％，反之则降低15％。切皮前维持ETiso在预定水平至少15min。放置鼻咽温及直肠温度探头，连续监测鼻咽及直肠温度；维持或降低体温至预定水平(鼻咽温：A组37℃、B组34℃、C组31℃)，采用头部冰帽和体表变温毯降温.，切皮前维持鼻咽温度在预定水平10-15min。
4、所有患儿均采用胸部正中切口。切皮前观察者就位，从切皮开始观察1min，看患儿是否四肢和头颈运动：1分钟内动为阳性，不动为阴性。
5、观察体动情况后到体外循环前各组均用大剂量芬太尼辅以吸入异氟醚调节麻醉深度，肌松药采用潘库溴铵。
(二)统计学分析
各温度组异氟醚MAC值为患儿切皮时体动反应交叉点(Crossover)的呼末麻醉药浓度(ETiso)平均值。温度与异氟醚MAC的关系采用直线回归分析及回归系数的显著性t检验，p＜0.05为两者关系显著。
(三)结果
各组患儿从麻醉诱导至切皮前无低血压、室颤、严重的代谢酸中毒及碱中毒。全组33例患儿无一例死亡。各组患儿切皮时鼻咽温、ETiso、及体动反应见表Ⅱ。随温度降低，患儿的异氟醚的MAC值降低。温度与异氟醚MAC呈明显的负相关，r=
－0.9951、 p＜0.01。(表Ⅲ)
二、低温对异氟醚橄榄油/气、生理盐水/气、水/气分配系数的影响
(一)材料与方法
1、药品与试剂
橄榄油，北京芳草医药研究公司生产(批号 930105、化学纯)；生理盐水，石家庄第四制药厂生产(批号 94112501)；双蒸馏水，本院生化研究室制备；异氟醚，美国雅培公司生产(批号85063VA)。
2、仪器及条件
美国GOW-MAC580气相色谱仪(Gas Chromatography, GC)，配带氢离子火焰检测器(FID)；不锈钢气相色谱柱，长6m、内径0.32cm，内填充10％甲基硅油SF96、WHP60/80。气相色谱仪测定条件：柱温75℃、检测器温度150℃、进样口气化温度100℃；N2
15ml/min、H2 20-30ml/min、Air 200-240ml/min。气相色谱仪每天校正，保证所测定的浓度在气相色谱仪浓度-峰高线性范围内。
国产自动恒温水浴箱，应用水银温度计对水箱温度加以校正，保证实际水温为设定温度的±0.5℃。
德国Sartorious电子天平，最大称重500g，精确度0.01g。
3、气相色谱仪浓度-峰高标准曲线的制备
在上述气相色谱条件下，应用异氟醚标准气(测定O/G分配系数用2.30%异氟醚标准气；测定S/G、W/G分配系数用1.15%异氟醚标准气)制备标准曲线。方法同前。保证气相色谱仪浓度-峰高呈极好的线性关系、r＞0.9995。
4、分配系数的测定
采用本研究室建立的注射器-锥形瓶二次平衡法测定吸入麻醉药分配系数。分别测定37℃、34℃、31℃、27℃时异氟醚的橄榄油/气(O/G)、生理盐水/气(S/G)、水/气(W/G)分配系数。
(二)统计学分析
各温度点异氟醚的O/G、S/G、W/G分配系数为六个样本的平均值，并分别计算变异系数；温度与上述分配系数的关系采用直线回归分析及回归系数的显著性t检验；p＜0.05为两者关系显著。
(二)结果
异氟醚的O/G、S/G、W/G分配系数随着温度的降低逐渐增加，温度与上述三者呈明显的负相关，r值分别为0.99、0.99、0.97，p均小于0.01。温度每下降1℃，异氟醚的O/G、S/G、W/G分配系数分别增加3.9%、5.2%、4.8%。(表Ⅳ)；随温度下降，异氟醚MAC×O/G之积逐渐减少，但异氟醚MAC×O/G×W/G之积为一相对恒定值。(表Ⅴ)
表Ⅳ 温度对异氟醚O/G、W/G、S/G分配系数的影响(M±SD)
组别 37℃ 34℃ 31℃ 27℃
O/G 90.20±2.41 98.74±2.10 112.46±2.14 119.94±5.02
CV(%) 2.67 2.13 1.90 4.19
回归方程 y = 204.89－3.09T (r = －0.99，p＜0.01)
W/G 0.74±0.02 0.88±0.03 0.92±0.01 1.17±0.02
CV(%) 2.70 3.41 1.09 1.71
回归方程 y = 2.04－0.04T (r=－0.97，p＜0.01)
S/G 0.63±0.02 0.72±0.02 0.82±0.02 1.02±0.04
CV(%) 3.17 2.78 2.44 3.92
回归方程 y = 2.04－0.04T (r=－0.992，p＜0.01)
y：分配系数，T：温度(℃)；各组n=6
表Ⅴ异氟醚MAC×O/G与MAC×O/G×W/G
MAC(Vol%) W/G O/G MAC×O/G MAC×O/G×W/G
37℃ 1.69 0.74 90.20 1.52 1.13
34℃ 1.47 0.88 98.74 1.45 1.28
31℃ 1.22 0.92 112.46 1.37 1.26
27℃ 0.89※ 1.17 119.94 1.07 1.25
※根据温度与人体异氟醚MAC相关方程预计值
讨论：
最小肺泡气浓度(MAC)是吸入麻醉药的重要指标之一，也是麻醉医师用以实施麻醉的重要参考标准。以此为依据，可具体估计各吸入麻醉药的强度和麻醉的深度。正常人37℃时各种吸入麻醉药的MAC已为人们多次在实验中测定。影响吸入麻醉药MAC的因素包括年龄[6.7.8]、温度[2.3.4.5]、妊娠[11.12]、各种镇静药、肌松药及耗竭中枢肾上素能药[9.10.15]等。年龄是影响吸入麻醉药MAC的重要因素。年龄越小，吸入麻醉药的MAC值越大。如成年人异氟醚MAC1.15Vol%，4岁小儿1.40Vol%，而6个月婴儿则为1.60Vol%[16]。年龄对吸入麻醉药MAC的影响可能由于小儿代谢率较高，出生后几个月婴幼儿对疼痛的敏感性及行为反应很快发育成熟；而老年人中枢神经系统的神经元密度及代谢率随年龄增长逐渐降低，上述原因导致吸入麻醉药MAC随年龄增长而降低。本研究测定了4－10岁(平均6.1±1.1岁)先天性左向右分流心脏病小儿异氟醚MAC，结果37℃时异氟醚MAC为1.69±0.14Vol%，较国外文献[6.7.8.16]报道同龄儿高，这提示中国小儿的异氟醚MAC值偏高。患有左向右分流的先天性心脏病的小儿，由于肺血增加，单位时间内机体所接受的吸入麻醉药增加，脑内的吸入麻醉药分压与肺泡气麻醉药分压平衡速度加快；因此，麻醉诱导速度加快；而且肺泡气吸入麻醉药分压更能准确代表脑内吸入麻醉药分压。理论上推测左向右分流的先天性心脏病小儿血流动力学改变本身不影响吸入麻醉药的MAC值。
动物研究表明，体温从41℃降低到26℃对于所有的吸入麻醉药MAC均不同程度的降低；温度每降低1℃，环丙烷的MAC降低2％，氟烷的MAC降低5％[2.3.17]；Antognini[18]发现温度降低，小鼠N2OMAC降低，且两者呈明显的负相关。而温度降低对人体吸入麻醉药MAC的影响尚未确切研究。温度对于各种动物异氟醚MAC的影响，文献已大量报道[2.3.4.5]。在小鼠温度每降低1℃，异氟醚MAC降低5.3%[2]。本研究首次测定了先天性心脏病患儿温度变化对异氟醚MAC的影响。结果37℃时小儿异氟醚MAC1.69±0.14Vol%，34℃时为1.47±0.10Vol%，31℃时为1.22±0.15Vol%；温度每降低1℃，4-10岁(平均6.1±1.1岁)患儿异氟醚MAC降低5.1%；温度对小儿异氟醚MAC的影响与上述动物实验的结果一致。本实验控制条件着重在于确保异氟醚呼气末浓度、肺泡内浓度及脑内麻醉药浓度(分压)有充足的平衡时间；维持患儿体温在预定的范围内，尽量保证充足的温度平衡时间，以确保脑内平均温度与鼻咽温无明显差别；从而保证了实验结果的可靠性。
吸入麻醉药分配系数的测定有着重要的基础理论和临床意义。低温对吸入麻醉药血/气(B/G))分配系数的影响文献已有报道[19.20.21.22]，温度每下降1℃，异氟醚的B/G分配系数增加3－3.5%[19]，结合本研究温度每下降1℃，小儿异氟醚MAC下降5.1%，表明温度降低的净结果为降低机体达到同样深度的麻醉所要求的吸入麻醉药浓度下降。由于本实验室条件所限，我们未测定异氟醚的血/气分配系数。本研究发现温度降低，异氟醚的O/G、S/G、W/G分配系数分别增加3.9%、5.2%、4.8%，且两者的相关性良好，与文献报道的结果一致[19.22.23.24]。我们采用的是注射器-锥形瓶二次平衡法测定异氟醚的液/气分配系数，异氟醚的O/G、S/G分配系数相差150倍，但此方法测得的结果变异系数均小于5％，说明此方法适用范围广、结果可靠、可重复性好。
由于切皮 前将患儿体温降至27℃有很大危险，我们只测定了37℃、34℃、31℃三个温度点的异氟醚MAC值。温度下降，异氟醚的MAC降低，且两者相关良好(r＝－0.9951、p＜0.01)。根据上述三个温度点的异氟醚MAC值所得出的回归方程，我们推算出27℃时小儿异氟醚的MAC值为0.89Vol%左右，由于动物实验已经证明从37℃到27℃，异氟醚MAC的下降同温度呈正相关(直线相关)，小鼠温度每下降1℃，异氟醚的MAC降低5.3%。我们认为这样的推算是合理的。
100年来公认的吸入麻醉药作用机理是脂质学说，即Meyer-Overten rule[25.26]。该学说认为当一定数目的麻醉药分子(克分子浓度)占据中枢神经系统(CNS)神经细胞膜疏水区时，便会产生麻醉作用，即MAC×O/G为一常数。目前临床上使用过的大多数吸入麻醉药基本上支持这一学说[14]。这使人们很容易假设低温使动物和人的吸入麻醉药MAC值降低，是因为随温度降低中枢神经系统疏水区对吸入麻醉药的溶解度增加所至。若这一假设正确，则低温下MAC×O/G之积应等于常温下MAC×O/G之积。本研究发现随温度降低异氟醚的MAC×O/G之积逐渐下降(由37℃时的1.52降至27℃时的1.07)。这说明温度降低时，产生同样深度的麻醉作用所需的溶解于中枢神经系统疏水区的麻醉药分子数(克分子浓度)减少；MAC降低的机理不完全是增加了脑中溶解的麻醉药分子数，低温本身对中枢神经系统尚有抑制作用，反映了低温本身的麻醉作用。温度降低，异氟醚MAC×O/G×W/G之积为一相对恒定值，反映了中枢神经系统双极区在麻醉产生中的重要作用。随温度降低，产生同样深度的麻醉所需溶解于中枢神经系统双极区的麻醉药分子数(克分子浓度)相同。大量的文献报道了低温本身的麻醉作用[27.28.29.30.31.32]。低温的麻醉作用可能牵涉低温对中枢神经系统细胞内各种酶功能的抑制、神经细胞膜动作电位、第二信使系统功能、神经细胞间突触功能的抑制等。关于低温本身的麻醉作用机理尚存许多不清楚的地方，随着人们对低温病理、生理研究的深入，低温麻醉作用机理将更加清楚。
结论：
1、低温使小儿异氟醚的MAC值降低；温度每降低1℃，小儿异氟醚的MAC值降低5.1%。
2、低温使异氟醚的O/G、S/G、W/G分配系数增加；温度每降低1℃，上述三种分配系数分别增加3.9%、5.2%、4.8%。
3、低温使异氟醚的MAC×O/G值降低，反映了低温本身对中枢神经系统功能的影响、即低温本身的麻醉作用。
4、温度降低，异氟醚的MAC×O/G×W/G值为一相对恒定值，反映了低温下中枢神经系统双极区在麻醉产生中的重要作用。
5、国人4-10岁小儿异氟醚MAC较国外同龄儿高。
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