摘要：
　　体外循环后凝血障碍是心脏手术后的严重并发症。严重的凝血紊乱可使体外循环产生复杂的后果。本文探讨了凝血病的原因和处理，重点是肝素中和不完全，血小板功能低下，凝血因子缺乏，纤溶亢进及DIC等问题。并对今后防治作出展望。
　　关键词： 体外循环 凝血障碍
　　体外循环(CPB)后凝血障碍或凝血病（Post CPB Coagulopathy，PCC）是心脏手术后的重要并发症，它不仅诊治困难，严重者更危及病人的转归。近几年来，心脏手术后出血量有明显减少，二次开胸止血率下降，说明预防和治疗有一定进步。但由于各单位采用的CPB方法不同，如氧合器类型、预充液、灌注方法、心内吸引、肝素－鱼精蛋白中和方法及CPB时间，以及是否采用多种血液保护措施等，使CPB后出血原因和发生率也各异。CPB后凝血病的原因见于表1（1）。
　　表1 CPB后凝血病的原因
　　　1，肝素中和不完全　　　　　　 5，鱼精蛋白过量
　　　2，血小板功能低下 　　　　　　6，纤维蛋白溶解
　　　3，血小板减少　　　　　　　　 7，DIC
　　　4，凝血因子缺乏　　　　　　　 8，先天性或获得性慢性凝血紊乱
　　一、肝素中和不完全
　　大量的临床实践表明，CPB结束后每100u肝素需鱼精蛋白1～1.5mg才有比较满意的拮抗效果。如果回输机器余血每100 ml还需追加鱼精蛋白5mg。尽管如此，鱼精蛋白不可能中和血循环中全部肝素，只能中和大约90％，其余10％仍残留在血液及胸腔渗血中。经检测，中和前血中肝素的平均分子量为15,000道尔顿，中和后为5,000道尔顿（小分子量肝素<6,000道尔顿）。因此即使按1:1.2的鱼精蛋白中和肝素，激活全血凝固时间（ACT）已回到正常范围，血中残留的小分子量肝素仍有低度抗凝活性，它们与血管平滑肌的细胞受体结合，便抑制血管收缩，使小血管和毛细血管出血增加。
　　解决的办法的将低浓度（10－4mol/L）的ATP倒入胸腔和切口内，使之留置2min，同时轻轻挤压胸腔和用ATP溶液擦拭切口。因ATP能阻止残余肝素与血管平滑肌细胞受体结合，清除创面上未被中和的肝素，可明显减少创面上的出血。ATP的浓度越高（可增至10－3mol/L）,失血越少（2）。
　　二、血小板功能低下
　　如肝素已充分中和，则血小板功能低下便是PCC的主要原因。CPB也会造成稀释性血小板减少，如果又有血小板功能受损，即使血小板计数不低于100×109/L也会增加术后出血。低温抑制血小板功能，但复温后可以逆转。肝素鱼精蛋白复合体抑制血小板功能，一般需6~12小时恢复正常，但血小板计数需数日才能正常。在手术室内诊断血小板功能不全有困难，因为术中不易接近四肢，常妨碍模板出血时间（Template bleeding time）的测定。凝血弹性描记图（TEG）的"图象"，可标识血小板、凝血蛋白和纤溶系统的功能紊乱，虽有一定前途但仍需进一步研究。
　　去氨加压素（Desmopressin，DDAVP）能从网状内皮系统动员出血管假性血友病因子（vWF），有效提高因子Ⅷ水平，可以纠正或改善CPB后血小板功能欠佳的原因。它对Ⅰ型vWF病患者有效，对冠状动脉手术前服过阿斯匹林，血小板功能明显抑制的病人，有减少出血和同种输血的效果。但它对Ⅱ型vWF病无效，且可引起体内血小板聚集。DDAVP潜在的不利作用是增加纤溶，抗利尿，低钠血症，高血压或低血压及诱发冠脉痉挛等。故CPB后不应常规使用DDAVP，仅能作为PCC的一种经验性治疗，剂量为0.3mg/kg静注，15～20min注完。注用DDAVP可避免输用浓缩血小板，减少血源性疾病传播的危险。（3）
　　三、凝血因子缺乏
　　如果凝血正常，在失血达到或超过一个血容量之前用红细胞和晶体液对进行性失血作等量补充，不会发生重要的凝血病，也没有充分的证据支持在大量出血或CPB后需常规给于新鲜冰冻血浆（FFP），血小板或冷沉淀物，而且血液稀释引起的凝血因子缺乏，其临床意义也不如血小板功能和数量下降的问题大。因为凝血因子下降与血液稀释不成比例，只要其活性超过40％便足以应付正常凝血。但是，如果CPB遗留的稀释作用又加上CPB后失血，也会很快发生明显的凝血因子缺乏。此时输比较新鲜的全血（短于五天）就能减少这种影响。如果追加鱼精蛋白25～50mg之后ACT仍延长或毫无反应，才考虑输FFP。
ACT对特殊的凝血因子缺乏不如激活部分凝血活酶时间（APTT)，凝血酶原时间（PT）和凝血酶时间（TT）敏感，但后几种试验即使没有出血，在CPB后一般也不正常，有时APTT和因子Ⅶ正常，PT仍可能出现假性延长。因此这些试验虽可指导PCC治疗，但其不足之处是：1） 报告结果晚，2）边缘性异常很难解释，3） 即使出现显著异常值，采取单一的相关治疗却缺乏特异性。
　　四、纤维蛋白溶解亢进
　　CPB可发生纤溶。据报道CPB后出血12％～15％与纤溶有关，但引起PCC并不常见。纤维蛋白溶解产物（FDP）的效价如大于1/32（或>30ug/m），便可导致术后出血，主要在纤溶过程中分解了纤维蛋白原和纤维蛋白，而FDP还抑制血小板功能。原发性纤溶可见于严重肝功能障碍，CPB和接受纤溶治疗的病人，继发性纤溶则见于DIC。测定FDP或优球蛋白溶解时间有助于确诊，但需2小时才能出结果。用TEG和超声凝血装置能较快证实纤溶。
　　抗纤溶药物如6－氨基己酸（EACA），凝血酸（止血环酸，TA）和氨甲苯酸（止血芳酸，PAMBA）可降低循环中FDP水平，防止结合在纤维蛋白上的组织激活物把纤溶酶原激活成纤溶酶，阻碍纤溶酶与纤维蛋白结合，并将纤溶酶从纤维蛋白表面置换出来。此外，它们还能防止正常纤维蛋白凝块过早溶解。也有证据表明，这些药物有血小板保护作用，因为纤溶本身可导致血小板受体GP1b的水解而损害血小板功能。
　　EACA和TA的半衰期为1～2小时，并以活性形式迅速从尿中排除。据报道TA比EACA强10倍，PAMBA比EACA强4～5倍。在CPB前和CPB全程中给予EACA，总量达到150mg/kg，对失血有明显影响。TA的常用剂量为10mg/kg，继之一1mg/kg/h滴注。也有在CPB前静注TA负荷量10g，20分钟注完，之后在5小时内再持续滴注10g。TA剂量大于10g者，术后12小时出血量明显减少。由此可见只有在CPB前给药和CPB期间持续点滴，且剂量大于常规用量才有比较满意的效果。虽然一些临床医生担心使用抗纤溶药可能产生过度凝血，但这种担心在已发表的文章中未得到证实，主要原因是未能在大量病人中进行严格的研究。
　　抑肽酶是一种天然的多肽丝氨酸蛋白酶制剂，它抑制纤溶酶、激肽释放酶、胰蛋白酶和糜蛋白酶，既可阻断内源性凝血途径（激肽－激肽释放酶系统）又保护了外源性凝血途径。既有血小板保护作用又具有全身抗炎作用（补体激活抑制剂，激肽抑制剂），作用是多方面的。应用抑肽酶可减少心脏手术后失血量和部分病人的输血量。抑肽酶的典型给法是先给200万KIU负荷量，在CPB预充液中再加200万KIU，接着术中以50万KIU/h持续点滴直至缝皮。据来自前瞻性、随机和双盲研究的资料表明，抑肽酶可减少二次手术、感染性心内膜炎、服用阿司匹林及肾功能衰竭等高危出血病人心脏术后的同种输血量。然而在这类高危病人中常规应用抑肽酶尚存在争论。虽然一些临床医生关注的过敏反应（尤其是二次用）可能性小，但争论的焦点集中在费用和潜在血栓形成并发症上。有研究报告提示，抑肽酶可能使冠脉移植血管早期形成血栓，但由于研究中不能控制移植血管血栓形成的所有原因及CPB中全身充分抗凝等问题，使这个研究结果受到怀疑，而且随后的资料也不支持这种血栓形成的危险。
费用问题仍是许多临床医生关注的热点。大剂量应用抑肽酶平均每例心脏手术需花费约900美元，是大剂量EACA($39)或TA($26)费用的20～30倍（4）。最近有人证明小剂量抑肽酶（大剂量的一半）对减少危重心脏手术病人的输血量也有效，但即使如此，抑肽酶费用仍是合成抗纤溶药物的10～15倍。
　　五、DIC
　　如失血量超过一个血容量以上就可能发生消耗性凝血病(DIC)或稀释性凝血病，但DIC并不常见。DIC的诊断依据是全部凝血参数均明显异常。DIC可出现低纤维蛋白血症，血小板减少症和APTT、PT延长。由于DIC继发产生纤溶，可以检出纤维蛋白崩解后散落的亚单位-栓溶二聚体（D-Dimers），是DIC最特异的试验。稀释性凝血病虽也表现血小板减少症，低纤维蛋白血症及APTT、PT延长，但D-Dimer试验阴性。DIC的FDP比稀释性凝血病高，对DIC也较敏感，但不如D－Dimers特异（5〕。上述检查可指导治疗，包括去除DIC的病因和进行成分输血，如输用血小板可解决血小板减少症，输FFP可纠正凝血因子缺乏。如纤维蛋白原<100mg%，可输用冷沉淀物。冷沉淀物主要含有纤维蛋白原，因子Ⅷ和vWF,故也可用于治疗某些类型的vWF病。有时DIC还可能需注用抗纤溶药及小剂量肝素治疗。
　　CPB后凝血障碍防治的展望
　　1）CPB用肝素抗凝的主要问题是不能防止血小板的激活，使CPB后血小板功能降低。未来最好能找到一种理想的抗凝剂，既能有效抑制血小板和血浆凝血活动，不仅监测简便（如ACT），要无需用鱼精蛋白或其他药物拮抗而在15min内丧失作用。目前可以代替肝素作为全身抗凝的药物有重组的水蛭素，水蛭素同类物及蛇毒蛋白酶等。
　　2）术前采用血小板去除术，将肝素与血小板抑制剂（前列腺环素、前列腺素E1）合用，或用潘生丁保护血小板功能。
　　3）应用表面涂有肝素的灌注管道和部件，可降低全身肝素化水平，减少心脏手术后失血和输血量。但其安全性尚未得到肯定。
　　4）寻找鱼精蛋白代用品，如溴化己二甲胺、血小板第4因子（pF4)和肝素酶，用于鱼精蛋白过敏病人。
　　5）寻找有效的局部止血药如纤维蛋白原胶，纤维蛋白密封剂，ATP及抑肽酶等。纤维蛋白原胶由浓缩的纤维蛋白原、凝血酶、因子Ⅻ1和钙混合配制而成，此胶置于伤口后迅速形成黏附的纤维蛋白栓。纤维蛋白密封剂不依赖循环中是否有足够血小板或凝血因子，但有过敏危险。抑肽酶局部应用能抑制局部抗凝因子蛋白C和组织纤溶酶原激活物（tPA)两大蛋白系统，且无全身应用的过敏反应和肾损害等副作用（6）。
　　参考文献
1 Gravlee GP.38th Annual Refresher Course Lectures and Clinical Update Program 1987, P145(1~5), Amer Soc Anesthesiology
2 Garcia HV et.Ann Thorac Surg 1994; 57: 956~959.
3 Tuman KJ. 69th Clinical and Scientific Congress of the International Anesthesia ,1995 Review Course Lectures P82~88
4 Gravlee GP ,45th Annual Refresher Coure Lectures and Clinical Program 1994,P512(!~7) Amer Soc Anesthesiology
5 Priano LL. 67th Clinical and Scientific Congress of the International Anethesia ,1993 Review Course Lectures P,113~119
6 ORegan DJ et. Ann Thorac Surg 1994;58:778~781