自1980年Fuchgott和Zawadzki发现内皮细胞合成释放内皮松驰因子(EDRF)参与许多生理和病理生理反应,80年代末期Furchgott和Ignarro提出一氧化氮(NO)就是EDRF或EDRFs之一的假说后,对外源性NO气体才有了新的认识,并已开始用于临床治疗。吸入低浓度的NO气体可选择性的作用于肺血管平滑肌,引起肺血管扩张，降低肺血管阻力和肺动脉压力,同时改善氧合。常用浓度为10-80PPM,吸入时间可长达3周,没有发现明显的并发症。合理应用NO输送及监测系统,可减少NO2的形成及吸入。吸入低浓度NO治疗的适应症主要有:新生儿持续性肺高压、原发性肺高压、成人呼吸窘迫综合症、继发于多种心脏病的肺高压、严重的肺炎、内毒素休克和术中单肺通气的患者等。
　　一.前言
　　一氧化氮(NO)气体是工业废气之一,可造成空气污染，引发多种疾病。自1980年Fuchgott和Zawadzki发现内皮细胞合成释放EDRF/NO参与许多生理和病理生理反应后,对NO气体才有了新的认识。吸入低浓度的NO气体，可选择性的作用于肺血管平滑肌松驰肺血管和改善通气/血流比例促进氧合,在动物试验和临床已证实并已开始用于临床治疗。但NO氧化产物NO2的毒性很强，在应用时应注意。
　　二.氮氧化物的理化性质及毒理
氮氧化物中的NO2及NO是引起大气污染的主要气体。NO2在常温下与NO混合存在。高温下为NO2，在0℃时几乎仅有N2O4存在。NO2是红褐色气体，有刺激性，比重1.448(20℃),N2O4是无色晶体。NO为无色气体，遇氧则变成NO2，在100℃以上高温中开始分解为氮和氧。
　　高温燃烧时空气中的氮与氧化合，形成一定量的NO和少量NO2。工业生产中氮氧化物主要来源于硝酸制造厂、氮肥厂、炸药厂和染料厂等。如火力电厂排出的煤烟中NO可达200-1500PPM，低温锅炉排出的烟气中较低为10-100PPM，汽车尾气中可达3000-6000PPM[1]。
　　氮氧化物较难溶于水，因而对眼及呼吸道粘膜刺激不大。主要进入呼吸道深部的细支气管及肺泡，到达肺泡后湿度增加，反应加快，在肺内可潴留80%，部分变为N2O4。后者与NO2均能与呼吸道的水分作用,生成硝酸和亚硝酸,对肺组织产生强烈的刺激及腐蚀作用,增加毛细血管及肺泡壁的通透性,引起肺水肿。硝酸和亚硝酸被吸收入血后，形成硝酸盐和亚硝酸盐，可导致血管扩张，血压下降及高铁血红蛋白形成，引起组织缺氧，出现紫绀、呼吸困难及中枢神经损害[2]。NO2为主时，肺损害明显，NO为主时，高铁血红蛋白血症和中枢神经损害明显。
　　NO2浓度为0.12-0.22PPM时即可嗅出，浓度5PPM时吸入10分钟可引起人的呼吸道阻力增高。长时间接触低浓度NO2，可使肺泡表面膜结构中的脂质过氧化物遭破坏，随后损害肺泡上皮细胞，出现肺泡扩大，上皮细胞更新停止，胞浆分泌泡沫减少，纤维减少或消失等改变[1]。
　　三.NO气体临床应用的理论基础
　　(一).血管内皮细胞释放内皮松驰因子(EDRF)
早在本世纪70年代就观察到了内皮依赖性的血管扩张。1980年Fuchgott和Zawadzki两人证实乙酰胆碱诱发的血管扩张有赖于内皮产生的一种不稳定性因子即EDRF[3]。后来证实EDRF在动脉、静脉及微血管均存在[4]。内皮细胞在生理及病理情况下，以L-精氨酸为底物在NO合成酶的作用下合成释放NO,参与生理调节和病理反应[3]。
　　(二).EDRF的生理功能
内皮细胞合成释放的EDRF,很快扩散入临近的血管平滑肌,激活平滑肌细胞内可溶性鸟苷酸环化酶,使环－磷酸鸟苷(cGMP)浓度升高。升高的cGMP再经蛋白激酶G引起蛋白磷酸化,从而介导平滑肌的松驰反应。在血小板通过cGMP依赖机制抑制血小板聚集,在血管壁的抗凝方面与前列腺素起协同作用。
　　另外，EDRF也参与血管平滑肌的增生、脑内某些递质的释放及一些激素分泌的调节[3]。
　　(三).NO作为EDRF的证实
80年代末期,Furchgott和Ignarro两人分别提出了NO就是EDRF或EDRFs之一的推测。许多试验也支持这一假说，如EDRF和NO均是通过cGMP介导血管平滑肌和血小板的作用,同样被血红蛋白失活等。EDRF和NO的作用同样可被超氧化物歧化酶(SOD)和细胞色素C加强,被Fe++和其它氧化还原剂抑制[3]。在孵育的血管内皮细胞Kelm等用分光光谱法测出NO的存在[5]。
　　尽管还有一些争议，但目前NO就是EDRF或EDRFs之一的假说已为广大学者接受。
　　(四).EDRF/NO紊乱的病理生理
许多疾病的病理生理发展过程中涉及到NO合成释放功能的紊乱,现主要介绍有关的临床常见疾病。
　　1.内毒素休克
内毒素休克的重要特征之一是重度低血压和对血管收缩剂反应性降低。内毒素可诱导NO合成酶产生过量的NO。有试验证实L-精氨酸衍生物可改善血管组织对升压药的反应性[6]。随着内毒素休克的发展，心肌本身也诱导合成NO,抑制心肌功能,加重低血压。用内毒素处理的豚鼠,NO合成酶抑制剂可改善其心肌功能[7]。
　　2.肺部疾病
继发于各种先心病的肺高压和肺血管阻力增加,与正常肺脏相比其对乙酰胆碱的内皮依赖性扩张反应明显减弱[8]。
　　囊性纤维化是一种伴有进行性肺功能紊乱的常染色体隐性疾病。其肺动脉对乙酰胆碱和ADP诱发的内皮依赖性扩张反应降低[9]。
　　慢性阻塞性肺疾病最终发展为肺高压，有试验证实其对已酰胆碱和ADP的反应降低[8]。
　　新生儿持续性肺高压是一种特发性的伴有多种新生儿心肺疾病的综合症。如胎粪吸入和乙型链球菌脓毒血症等，增加肺血管阻力引起经动脉导管或卵圆孔的右向左分流，最终导致严重的低氧血症[10]。
　　另外还有原发性肺高压和成人呼吸窘迫综合症等。
　　3.其它
涉及EDRF/NO紊乱的疾病还有很多如高血压、糖尿病、高脂血症、冠心病、充血性心衰、心肌缺血再灌注损伤、蛛网膜下腔出血、急性肾衰和炎症等[11]。
　　(五).外源性NO选择性松驰肺血管的机制 NO气体具有极强的亲脂性,可由肺泡迅速扩散到肺血管肌层极少部分吸收入血。NO生物半衰期仅数秒钟,且与血红蛋白有极强的亲和力,因此吸收入血的NO在到达体循环血管肌层前就已失活。最近有试验证实,即便存在极微量的血红蛋白,也可将吸入NO的血管扩张作用局限于肺血管。
　　早在一个世纪以前Hermann就观察到NO对血红蛋白有极强的亲和力。血红蛋白与NO结合后形成亚硝酰基血红蛋白,其亲和力是一氧化碳的500倍。与血红蛋白结合后的NO失去活性,同时有极少量的高铁血红蛋白形成[12]。
　　四.临床应用
　　继发于各种疾病的肺高压一直是临床工作者感到棘手的问题。目前临床常用的血管活性药物如硝基扩血管物质、酚妥拉明和PGE1等，在降低肺动脉压力的同时也降低体循环血压，甚至体循环血压的下降程度常大于肺动脉压力的下降。这个特点极大的限制了这些药物在治疗肺动脉高压中的应用。吸入NO气体具有低毒性、选择性作用于肺血管、操作简便及价格低廉的优点，为肺高压的治疗带来了生机。
　　(一).适应症
　　1.新生儿持续性肺高压(PPHN)
在PPHN的患儿由于肺血管阻力增加,通过动脉导管或卵圆孔可引起右向左的分流导致低氧血症,缺氧又加重肺血管的收缩。Kinsella等在一组PPHN患者吸入10-20PPM的NO,PaO2从5.5增加到达13.6KPa,而全身血压无变化,吸入20PPM共4小时,氧合进行性改善[10]。Robert等在一组患儿吸入80PPM结果类似,其中一例持续吸入NO长达3周[13]。
　　2.原发性肺高压
Pepke-Zaba等报导,在一组原发性肺高压患者吸入40PPM的NO,肺血管阻力可降低约30%而全身血管阻力不变。同时观察到停止NO吸入后5分钟内肺血管阻力恢复到原先水平,再次吸入NO仍有效[14]。
　　3.成人呼吸窘迫综合症(ARDS)
肺动脉高压和低氧血症是ARDS患者的两个显著特征。肺动脉高压的原因很多如局部肺泡缺氧、体液介质和局部反应介质的释放、NO释放的减少及机械性堵塞如血栓和血管受压等。低氧血症则由于通气/血流比例失调、肺内分流或解剖分流所致。使用硝酸甘油或PGE1等肺血管压力仅轻微降低,而体循环血压明显降低且氧合进一步恶化[15]。
　　一系列的研究报告，ARDS患者吸入NO可降低肺血管压力同时改善氧合[16]。NO随着吸入气体到达通气较好的肺泡,引起血管扩张血流增加,而通气较差的肺泡血管仍处于缺氧性收缩状态,从而改善通气/血流比例而促进氧合,肺循环阻力也得到降低。
　　另有报导，吸入NO还可逆转支气管收缩。
　　4.继发于多种心脏病的肺高压
　　在合并肺高压的先心病患儿,术前吸入低浓度的NO可确定肺血管扩张能力,术中有助于脱离体外循环机,术后可用于降低右心后负荷改善心功及氧合。
　　Sellden等报导,在一例3个月的室缺患儿术后吸入10PPM的NO,肺血管压力从38降到20mmHg,动脉血氧饱和度从78%升到92%[19]。在一组二尖瓣置换术的患者，Girard等报导吸入40PPM的NO可使肺动脉压从41降到37mmHg,肺血管阻力从422降到331达因.秒.cm-5,而平均动脉压和全身血管阻力不变[20]。
　　有报导动物试验，吸入NO可预防和逆转鱼精蛋白中和肝素引起的肺血管阻力增高[21]。在一组PPHN患儿,Roberts报导吸入低浓度NO与体外膜肺支持疗法(ECMO)联合使用,有助于患儿脱离ECMO后的稳定[13]。
　　5.严重肺炎
　　在一例严重的伴有ARDS、气胸和严重低氧血症的肺炎球菌性肺炎病例，Blomqvist等报导吸入15-40PPMNO气体后,气体交换得到改善,肺血管阻力和吸气峰压均降低[17]。NO吸入治疗共7天,在前5天双侧肺内渗出物迅速完全消失,患者康复。
　　6.内毒素休克
　　内毒素休克的发生发展涉及到NO合成释放过量。使用NO合成抑制剂可改善低血压和对血管活性药物的低反应性,但同时可引起肺血管阻力的增加。NO合成抑制剂和低浓度NO吸入联合使用有可能解决这一难题[18]。
　　7.术中单肺通气
　　在一组肺动脉压力中度增高或正常的心脏手术患者,Rich等对术中单肺通气时吸入低浓度的NO气体的效果进行了观察。他们发现在中度肺动脉高压的患者,吸入20PPM的NO气体,肺动脉压力(PAP)从30降到27mmHg,肺血管阻力(PVR)从266降到205达因.秒.cm-5。而在肺动脉压力正常的患者,PAP和PVR无明显改变。同时观察到,吸入NO并不增加静脉血掺杂或损害肺氧合,而常用的静脉药如硝基扩血管药物抑制缺氧性肺血管收缩引起静脉血掺杂[23]。
　　(二).NO的安全使用及监测
　　虽然NO气体相对毒性较低,但其氧化产物NO2毒性却很强。NO2可转化为亚硝酸或硝酸可引起肺水肿、酸性肺炎甚至死亡。美国职业安全和卫生管理部门的标准是，长期接触NO允许浓度为25PPM,每天不超过8小时,NO2最高为5PPM。因此安全使用NO的关键是,建立合理的NO输送及监测系统,以减少NO氧化,同时准确监测吸入气中NO和NO2浓度。
　　1.NO气体输送系统
NO气体以氮气为底气储存在特制的钢瓶中,一般浓度为800-1000PPM。在使用前NO和氮气与不同浓度的氧气和空气混和以取得所需NO浓度。呼吸回路采用全开放式,CO2吸收装置置于吸气侧,总的气体流量在成人应维持在8L/min以上,清除呼出气。NO的氧化与温度、NO本身浓度、F1O2及NO在呼吸回路内停留时间有关。NO氧化形成的NO2可被钠石灰吸收。图1所示的呼吸系统最大程度地减少了NO的氧化和NO2的形成与吸入[22]。
　　2.浓度监测系统
目前用于NO浓度监测的设备按工作原理区分主要有三种。首先是红外线测定仪(IR)有德国产的UNOR6N和BinosNO,其次是利用化学荧光技术(CL)有美国产Thermion8403H监测仪,还有利用电化学燃料电池技术(ECC)有德国产Ecom-CD监测仪。NO2可用紫外线技术分析监测。
　　Stengvist等对这三种技术进行了评价[22]。他们在成人和儿童两种呼吸回路，通过加用干燥剂改善回路湿度，对三种技术所测出的标准NO结果进行了比较。其结果见表1：
ECC技术对温度不甚敏感,比较适合于临床常规使用。IR技术对温度较敏感,须加干燥剂以降低干扰,但干燥剂可吸收NO2使测出的NO2浓度偏低。
　　3.高铁血红蛋白形成.
　　4.血流动力学及肺氧合功能的监测.
　　5.注意清除废气,防止工作环境空气污染.

　　参 考 文 献
1 上海第一医学院主编,环境卫生学,第一版,北京,人民卫生出版社,1984,133-134。
2 山西医学院主编,劳动卫生与职业病学,第一版,北京,人民卫生出版社,1984,141。
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23 Rich Georg F., Lowson Stuart M.,John Roger A.,et al.Inhaled nitric oxide selectively decreases pulmonary vascular resistance without impairing oxygenation during one-lung ventilation in patient undergoing cardiac surgery. Anesthesiology.1994;80:57-62.

表1. 三种不同的NO浓度监测仪的比较

标准NO(PPM) 100 20
呼吸回路 成人 儿童 成人 儿童
干燥剂(+/-) + - + - + - + -
IR(PPM) 83 77 76 68 12 2 12 3
CL(PPM) 73 81 75 68 17 17 16 16
ECC(PPM) 87 100 86 95 18 18 16 17