在正常心肺功能的病人,吸入麻醉药的摄取、分布和排出主要依靠通气来进行,并取决于该药的吸入浓度、血/气和组织/血分布系数、肺泡通气量和心输出量及合并用药等因素。临床上通过测定和分析吸入气和终末呼气麻醉药浓度及其变化趋势,来说明麻醉药的摄取、分布和排出情况,从而确定其药代动力学参数 。但在先天性心脏病小儿,由于其心内分流和肺血管的病变等病理生理改变,吸入麻醉药的药代动力学应有其特点,而有关先心病小儿肺对安氟醚和七氟醚的摄取和排出的研究尚未见报道,本文就此问题进行了探讨。
　　资料和方法
　　1.病例选择:行心内直视手术的先心病小儿43例,男27例,女16例,年龄2～14岁,体重10～30kg。随机分为七氟醚和安氟醚两组,每组再分为紫绀组(法乐氏四联症19例,主动脉骑跨40～65%)和非紫绀组(房间隔缺损5例和室间隔缺损19例,肺动脉轻度或中度高压)。各组间年龄、性别、体重等无显著性差异(P>0.05,表1)。

表1 临 床 资 料(x±s)
组 别 性别(M/F) 年龄(y) 体重(kg) 病 种
安氟醚
紫 绀 组(n=9) 6/3 7.4±4.0 19.1±6.4 TOF 9例
非紫绀组 (n=12) 6/6 7.0±3.2 19.8±4.3 VSD 9例,ASD 3例
七氟醚
紫 绀 组(n=10) 8/2 6.8±3.0 17.8±5.1 TOF 10例
非紫绀组(n=12) 7/5 6.0±1.8 19.0±4.5 VSD 10例,ASD 2例
注: TOF 法乐氏四联症,VSD 室间隔缺损,ASD 房间隔缺损

　　2.方法与监测:所有患儿术前30分钟肌注吗啡0.2mg/kg和东莨菪碱0.01mg/kg,入室后常规监测血压、脉搏血氧饱和度、心电图、心率等。麻醉诱导为氯胺酮5mg/kg肌注、芬太尼10μg/kg和泮库溴铵0.2mg/kg静注。气管插管后用DRAGER NORKMAD2B型麻醉机机械通气,氧流量3L/min,潮气量10ml/kg,吸/呼比为1:2,FiO2为96～99%,调节呼吸频率使呼气末二氧化碳分压(EtPCO2)保持在4～5kPa(30～40mmHg)。用惠普M1025B型多功能气体监测仪动态监测有关呼吸指标(麻醉前已用厂家提供的标准气体校正)。呼吸状况稳定后,开始吸入1%七氟醚(日本丸石制药株式会社,SEVOFRANE,批号2Y24)或1%安氟醚(美国亚培制药公司,ETHRANE,批号70018TF),观察吸入麻醉药的呼气末浓度变化,20分钟后关闭麻醉气体挥发罐,再观察吸入麻醉药经肺排出的情况,20分钟后按手术需要追加芬太尼和吸入七氟醚或安氟醚。诱导后静脉补充乳酸钠林格氏液10～15ml·kg-1·h-1,观察期间鼻咽温为36～37℃,平均动脉压维持在8～12kPa(60～90mmHg)。
　　3.观察指标:麻醉药肺的摄取由该药呼气末浓度与吸入浓度之比(Fa/Fi)来表示,而麻醉药肺的排出由该药呼气末浓度与终止吸入之前即刻的呼气末浓度之比(Fa/Fao)来表示,同时记录该药对平均动脉压和心率的影响。
　　4.数据处理:各组数据以均数±标准差(x±s)表示。通过拟合曲线回归方程分别列出其摄取和排出曲线,据此得到呼气末浓度达到吸入浓度的80%的时间值(t4/5Fa/Fi)和呼气末浓度排出50%的时间值(即残数法计算的消除半衰期,t1/2Fa/Fao) ,并进行比较,数据进行t检验,以P<0.05为差异显著。
　　结果与分析
　　1.四组各时点安氟醚或七氟醚的Fa/Fi和Fa/Fao值的变化:在前10分种紫绀组安氟醚或七氟醚的Fa/Fi值较非紫绀组为高,七氟醚组开始2分种紫绀组较非紫绀组明显增高(P<0.05),10分钟以后非紫绀组的Fa/Fi值逐渐高于紫绀组,但差异不显著(P>0.05);七氟醚紫绀组大部分时点的Fa/Fi值均显著高于安氟醚紫绀组(P<0.05)。在停止吸入第1分种内安氟醚紫绀组的Fa/Fao值明显高于七氟醚紫绀组(P<0.05);在安氟醚紫绀组个别时点较非紫绀组有统计学差别(P<0.05),而安氟醚非紫绀组全部时点和七氟醚紫绀组8分种后的时点Fa/Fao值均明显高于七氟醚非紫绀组(P<0.05);10分种后七氟醚非紫绀组呼吸道麻醉药基本消失。
　　2.四组Fa/Fi和Fa/Fao值随时间的变化曲线,经拟合证明符合对数方程形式LgFa/Fi(Fa/Fao)=A±Bt(r=0.86～0.99,P<0.01),式中A为常数,t为时间(0<t≤20min),B值为曲线斜率,其大小反映了肺泡内麻醉药浓度上升或下降(B值为负)速度的快慢。四组方程的B值及算出的t4/5Fa/Fi和t1/2Fa/Fao值见表2,在紫绀组七氟醚的t4/5Fa/Fi值明显小于安氟醚,差异显著(P<0.05),与Fa/Fi值的变化一致,但二者间B值无统计学差异(P>0.05),这种不一致性可能与实际值经曲线拟合后造成的差异有关。安氟醚非紫绀组和七氟醚紫绀组的t1/2Fa/Fao值均明显高于七氟醚非紫绀组(P<0.05),其B值也有明显统计学差异(P<0.05),与Fa/Fao值的变化一致。
表2 先心病小儿安氟醚和七氟醚肺摄取或排出曲线回归后药代参数的比较(x±s)

肺 摄 取 肺 排 出
组 别 t4/5Fa/Fi(min) B值 t1/2Fa/Fao(min) 负B值
安氟醚
紫 绀 组 (n=9) 13.02±4.05# 0.01±0.003 5.17±0.47 0.059±0.006
非紫绀组 (n=12) 12.45±4.56 0.013±0.004 5.98±0.15* 0.05±0.007*
七氟醚
紫 绀 组 (n=10) 9.03±3.25 0.007±0.003 4.66±2.40* 0.075±0.039*
非紫绀组(n=12) 10.63±3.81 0.012±0.004 1.45±0.18 0.21±0.026
注: # 和七氟醚紫绀组比较 P<0.05, * 和七氟醚非紫绀组比较 P<0.05

　　3.平均动脉压和心率的变化:观察期间紫绀组平均动脉压较非紫绀组稍低,摄取末期个别时点有统计学差别(P<0.05),七氟醚组的心率较安氟醚组略快,摄取的前5分钟小部分时点有统计学差异(P<0.05)。
　　讨 论
　　在心肺功能正常的病人,吸入麻醉药的摄取、分布和排出主要依靠通气来进行,麻醉药肺泡浓度的上升或下降的速度主要取决于该药的吸入浓度、血/气和组织/血分布系数、肺泡通气量和心输出量等因素 。但在先心病小儿,除上述因素外,心内分流和肺血管病变也可改变吸入麻醉药的药代动力学,故肺对吸入麻醉药的摄取和排出有其特点。
　　理论上,在右向左分流的紫绀型先心病人,肺血减少使肺对吸入麻醉药的摄取也减少,加之心内分流的血液(未经肺循环氧合)对携麻醉药和氧的肺循环血的稀释,使动脉血的麻醉药浓度上升减慢,从而减慢了吸入麻醉的诱导;而左向右分流的非紫绀型先心病人,因肺血增多使肺对吸入麻醉药的摄取也多,但部分携麻醉药和氧的肺循环血又重新进入肺循环,血中麻醉药浓度轻微升高或不高,可能轻微加速诱导速度。但必须认识到在临床上的变异性。另外,分流的大小也能产生影响,左向右的分流对麻醉药的摄取的影响,主要依靠分流的大小,以及是否存在右向左的分流,大的左向右的分流(大于80%)加快麻醉药从肺向动脉血的转移,小的分流(<50%)对摄取的影响可以忽视 。Tanner等 设计了研究先心病人吸入麻醉诱导的七室生理模型,通过对氟烷和氧化亚氮的实验得出结论,存在右向左的分流,可以减慢麻醉的诱导,而左向右的分流对诱导的速度没有影响。
　　本文结果显示两种麻醉药的Fa/Fi值在前10分种内紫绀组较非紫绀组为高,且随着时间的延长,非紫绀组Fa/Fi值逐渐接近并高于紫绀组。这说明紫绀型患者肺摄取较慢,即肺泡气中麻醉药向肺血中转移较少,所以肺泡内浓度开始时略升高。但不能说明紫绀型患者的诱导速度加快,因为吸入麻醉诱导的速度主要取决于麻醉药在脑的分压,即诱导速度是与脑内浓度平衡时的速率 。而本实验观察的则是肺泡气与肺泡血之间的交换,虽然肺泡内浓度升高,但动脉血中的浓度较非紫绀组可能要低。随着时间的变化,而逐渐达到平衡,这与理论上并不矛盾。七氟醚紫绀组t4/5Fa/Fi值较安氟醚紫绀组快(P<0.05),这主要与七氟醚的血/气分布系数(0.62)比安氟醚(1.9)小有关。而七氟醚非紫绀组t4/5Fa/Fi值较安氟醚非紫绀组虽快,但无明显差异(P>0.05),这可能还与病人的病理差异(心内分流和肺血管病变不同)、通气、样本偏小、MAC不同和麻醉深度不一样等有关。
在肺排出过程中,安氟醚紫绀组较非紫绀组t1/2Fa/Fao值和负B值两者之间无明显差异(P>0.05),这是因为紫绀型血中浓度虽然低,但从肺血向肺泡内转移的时间延长,而非紫绀型患者摄取时间与紫绀相同,但血中的浓度要较紫绀型高,故排出的时间则相似。但t1/2Fa/Fao值在安氟醚非紫绀组和七氟醚紫绀组均明显高于七氟醚非紫绀组(P<0.05),其曲线斜率的变化也有明显统计学差异(P<0.05),与Fa/Fao值的变化也一致,而安氟醚紫绀组较七氟醚紫绀组t1/2Fa/Fao值和负B值两者之间无明显差异(P>0.05),这可能是综合因素的结果,除与摄取时间有关外,主要与麻醉药的血/气分布系数不同有关。
　　通过两种吸入麻醉药的摄取和排出的B值比较,可以看出两者不是完全的逆过程,这一实验结果同许幸等 在普外病人复合吸入麻醉药物的部分结果相似,其原因除心输出量无法控制和麻醉深度的影响外,主要是先心病小儿本身的病理生理特点,如心内分流、肺血管的病变和不同的吸入麻醉药对肺部病变的影响不同。很多动物和人体观察指出,几乎所有的吸入麻醉药均抑制缺氧性肺血管收缩,因此可造成通气/灌注比例失调,另外许多因素也能影响肺血管的口径和反应性:全身血流的动力学、肺容量、肺内气体分压、交感神经紧张度、内源性和外源性血管活性物质等 。通气对吸入麻醉药肺的摄取和排出影响也较大,譬如机械通气时由于正压通气压力的变化,分流的方向可以暂时改变。本研究通过监测EtPCO2作为通气的指标,并保持轻微的过度通气。虽然监测EtPCO2在紫绀型和非紫绀型先心病之间存在差异,即在非紫绀型EtPCO2可较准确的反映PaCO2水平,而在紫绀型先心病对PaCO2可能估计过低,两者对肺血管的影响也不同 ,则可能影响药物从肺泡气向肺血转移的速率,但在临床上是唯一快速反映通气的指标,而在先心病小儿过度通气是一种最可靠和最有效的减低肺血管阻力的方式,即对先心病的小儿有宜。这可能也是在安氟醚和七氟醚或非紫绀组和紫绀组之间产生理论与临床差异的原因之一。
另外,本文也存在一定的局限性:①从摄取曲线来看,吸入期观察时间偏短,应延至30分钟。②氧流量3ｌ/min对少数体重偏大的受试患儿来说可能偏低。③如果能同时在试验中抽肺动脉血、左房血和动脉血测麻醉药分压,则可较全面的解释各种差异的原因,从而真正了解其药代学特点。关于这一点有待进一步的探讨。

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