早在本世纪70年代就已注意到内皮依赖性的血管扩张。1980年Furchgott和Zawadzki等人证实[1]，乙酰胆碱诱发的血管扩张有赖于内皮产生的一种不稳定性体液因子即内皮依赖性松驰因子(EDRF)。后来在静脉、动脉及微血管均证实了EDRF的存在[2]。到了80年代后期许多试验推测NO就是EDRF或EDRFs之一，并在产生EDRF的试验中用鉴定一氧化氮(NO)的化学方法鉴定出了NO的存在[3]。内皮细胞和血小板释放的NO在量上足以解释它们在血管松驰和抗血小板聚集和粘附方面的效应。EDRF和NO在血管条和血小板的生物活性相似，有类似的稳定性和半衰期。它们的作用可同样被超氧化物歧化酶(SOD)和细胞色素C加强，被Fe2+ 和其他氧化还原产物抑制[3,4]。而且氧化还原产物对EDRF和NO诱发血管扩张的抑制可被SOD减弱到同样的程度[5]。此外，EDRF和NO的作用机制和失活也相同。
　　一.NO的生物合成与代谢
　　(一)NO合成底物
　　在早期对NO的来源有许多猜测，如来源于二氧化氮(NO2 )、三氧化氮(NO3 )、胺(NH3 )和羟胺等。在1988年Palmer等证实，L-精氨酸是血管内皮细胞合成NO的前体[6]。在试验前24小时内皮细胞用缺乏L-精氨酸的培养基培养，发现缓激肽和钙离子载体A23187 诱发的NO释放减少。该效应可用L-精氨酸逆转，而D-精氨酸不能。1988年Palmer等用质谱法和15 N标记的L-精氨酸进行的权威性试验证实[7]，缓激肽刺激时内皮细胞释放的15 NO中的氮源于L-精氨酸终末胍基上的氮原子。而同分异构体的D-精氨酸不是NO合成的底物。
　　(二)NO合成场所
　　目前已证实能合成NO的细胞组织很多，在血液循环系统主要包括动脉、静脉和微循环血管在内的血管内皮细胞、血小板、中性白细胞和巨噬细胞等。在中枢神经系统主要见于神经原，血管内皮细胞也有，而神经胶质细胞则无[8]。NO合成酶(NOS)浓度在小脑最高，依次为下丘脑和中脑、纹状体和海马，延髓的活性最低[9]。在外周神经系统中，广泛分布于胃肠道、骨盆、气道和其它系统平滑肌的非肾上腺素能非胆碱能神经(NANC)至少有一部分其递质是NO[10]。
　　另外在心肌细胞、血管平滑肌细胞、气道平滑肌细胞、肝细胞、肾上腺髓质和视网膜等也有NO合成[10]。
　　(三)NO合成酶(NOS)
　　随着分子生物学的进展，以酶的结构和mRNA表达的组织特性为依据，已证实NOS至少有两种亚型，即组织型(cNOS)和诱导型(iNOS)[11]。
　　cNOS主要存在于内皮细胞、神经组织和血小板。cNOS是胞质、Ca++ /钙调素依赖性的，对受体或生理刺激反应性释放NO，作为一种信息传递机制参与许多生理功能的调节[10]。许多物质可诱发内皮细胞释放NO如乙酰胆碱、腺嘌呤核苷酸、血栓素、P物质、钙离子载体A23187和缓激肽等[10]。血管壁的切变应力的变化通过cNOS影响NO的基础释放，可能是血管网控制血流通过的一个重要机制。
　　iNOS主要存在于巨噬细胞、中性白细胞、血管平滑肌细胞、心肌和肾髓质细胞等。iNOS不依赖于Ca++ ，但需要四氢喋呤和其它协同因子，可被糖皮质激素抑制[10]。内毒素脂多糖(LPS)、白细胞介素、肿瘤坏死因子和γ-干扰素可诱发iNOS的表达，一旦表达NO即大量释放且持续时间较长[10]。iNOS合成释放的NO参与机体对细菌、肿瘤和异物的免疫反应，也参与许多疾病的病理生理反应。表1对NOS两种亚型的异同进行了比较。
　　体内NO由许多同功酶合成，即NOS催化L-精氨酸胍基氮部分氧化经过Nw -OH-L-精氨酸转变为瓜氨酸。NOS呈现细胞色素P-450样的光谱特征，并且与细胞色素P-450还原酶具共性。该酶需要氧及NADPH作为复合底物，巯基、四氢生物喋呤、FAD和FMN作为辅助因子。
(四)NO合成抑制剂
　　在1989年Palmer和Moncada等证实[12]，NG -甲基-L-精氨酸(L-NMMA)是NOS的竟争性抑制剂，也可抑制内皮细胞和血管组织NO的释放。其它可特异性抑制NO合成释放的L-精氨酸衍生物有NG -硝基-L-精氨酸(L-NA)、N-亚氨基乙基-鸟尿酸(L-NIO)、NG -氨基-L-精氨酸(L-NAA)和NG -硝基-L-精氨酸甲脂(L-NAME)等。L-精氨酸及其衍生物的化学结构见图1。
　　NOS抑制剂很多，最常用的是L-NG -一甲基精氨酸(L-NMMA)和L-NG -精氨酸甲基酯(L-NAME)，它们分别是甲基和硝基替代L-精氨酸胍基氮的产物。体外和体内它们均可竞争性的抑制NOS，增加L-精氨酸可逆转其作用。然而，延长孵育后这些抑制剂表现出非竞争性的特点。有证据表明cNOS对L-NAME较敏感，iNOS对L-NMMA较敏感。最近发现的抑制剂有更高的选择性：据报导氨基胍是iNOS相对特异的抑制剂，L-硝基-亚氨基-鸟尿酸是中性白细胞型酶的特异抑制剂。缺乏L-精氨酸时，NOS还原氧产生O2 - 和H2O2。据此，在底物(L-精氨酸)有限时NOS可能是氧自由基的一个重要来源。该机制也就是底物"脱偶联"可能在传染性和炎性状态下NOS高水平长期诱导致使精氨酸耗竭时出现。
　　(五)NO的失活
　　NO的生物半衰期很短仅有数秒钟，它是一种氧自由基可与氨基酸或蛋白质中的巯基基团、氧化还原反应中的铁离子、超氧化物和氧迅速反应[13]。生物环境中无论是内源性的还是外源性的NO,都可被氧化、还原或与生物分子结合，因此NO不能以NO基团持续存在。NO分子形式的改变有三种生物作用：(1)NO的反应性发生改变，使其可由引入的部位到达作用部位；(2)局部反应可加强或减弱NO的毒性；(3)NO与某些载体分子反应可改变载体分子生物活性。反应中的某些产物如亚硝基巯基有重要的扩血管活性[14]。NO具有很强的亲脂性，释放出的NO很快扩散入临近的血管平滑肌细胞，激活可溶性鸟苷酸环化酶后失活。少部分扩散入血的NO很快与血红蛋白结合而失活，其亲和力是血红蛋白与一氧化碳亲和力的500倍[15]。　　
二.NO的生理
　　在生理情况下，主要有cNOS合成释放少量的NO参与许多生理功能的调节。在心血管系统NO是一种强有力的内源性扩血管物质，对血压和器官灌注有一定的影响。通过血流的波动和血管壁的剪切力调节基础NO的释放，似乎是血管网控制血流通过的一个重要机制[16]。在血小板通过cGMP依赖机制抑制血小板聚集，与前列腺素协同作用有助于血管壁的抗凝性[17]。NO也可抑制血小板在胶原纤维、内皮细胞基层及单层内皮细胞的粘附[18]。对控制血管平滑肌的增生NO也起重要作用。
　　在大脑NO合成酶和可溶性鸟苷酸环化酶分布很广且不均匀[9]，所以L-精氨酸：NO通路很可能与其递质系统有关。在兴奋性氨基酸的短期作用，以及与长期作用有关的大脑发育、学习和记忆中可能起重要作用[10]。不仅在中枢神经系统，在外周神经系统的感觉和运动区域也一样。Ach的外周止痛作用可能是由NO介导的。Ach、L-精氨酸和硝普钠(SNP)在动物模型可诱发止痛作用[19]。这是伤害感受器或与之密切相关的细胞产生NO的结果还是L-精氨酸:NO通路控制着伤害信息传入神经系统有待进一步研究。肾上腺髓质和视网膜已证实NO合成酶的存在它可能与儿茶酚的释放的调节和光感神经原的闸门机制有关[8,20]。
　　在其他细胞组织cNOS释放的NO也可能起调节作用如NO对有丝分裂因子反应的调节起重要作用，cGMP的改变与许多细胞增生的起动和控制有关[21]。到目前为止，在肾上腺皮质和某些上皮细胞也发现了该酶，表明它可能参与其他激素分泌或作用的调节[22]。
　　三.NO的药理
　　基础NO的释放使心血管系统维持于持续的血管松驰状态。NO事实上被认为是一种内源性血管扩张物质。
　　硝基扩血管物质用于临床已100多年了，现仍广泛用于心绞痛、充血性心衰、高血压危象、肺高压、纤溶、经皮冠脉造影及心导管术后并发症。直到70年代末，硝基扩血管物质可激活可溶性鸟苷酸环化酶，随后cGMP增高引起蛋白磷酸化平滑肌扩张的机制才被确立和广泛接受[23]。
　　某些硝基扩血管物质如硝普钠可自发的释放NO，而有机硝酸盐如硝酸苷油则须首先与一巯基如半胱氨酸反应，才能释放NO[24]，释放出的NO激活可溶性鸟苷酸环化酶。
　　在心血管系统去除NO的基础释放后可产生一种类似于去神经后超敏感的现象[25]。关于硝基扩血管物质的耐药现象,硝酸苷油虽然部分是由于其代谢产生NO的机制受损，但绝大部分是由于可溶性鸟苷酸环化酶对NO减敏[26]。事实上长期使用硝基扩血管物质就有可能使可溶性鸟苷酸环化酶活性下调甚至NO合成下调。　　人体内静脉组织和静脉循环似乎有一较弱的基础NO释放，因此与动脉循环侧比较而言对硝基扩血管物质的敏感性较高[27]。静脉敏感性的增高可能是可溶性鸟苷酸环化酶对外源性刺激更敏感或是静脉平滑肌含有较多的可溶性鸟苷酸环化酶的结果。
　　在发现NO的血管扩张活性后，也观察到其对血小板聚集的抑制。NO通过cGMP，依赖机制抑制血小板聚集和粘附。前列腺素和NO可协同抑制血小板聚集及使血小板解聚。前列腺素有弱的抑制血小板粘附作用，和其cAMP依赖性聚集作用相对应是由cGMP介导的。这说明cGMP调节粘附，而cAMP和cGMP均调节聚集。在抗血小板粘附方面，前列腺素和NO两者无协同作用。硝基扩血管物质对血小板聚集作用的影响知之不多。已知硝普钠可抑制聚集，而硝酸苷油则不能,表明血小板缺乏摄取和/或代谢有机硝酸盐释放NO的机制[28]。
　　四.治疗应用
　　NO产生和作用的不足或过盛与许多疾病的病理生理有关如冠心病血管粥样硬化、高血压、糖尿病、充血性心衰、心肌缺血再灌注损伤、肺部疾病、内毒素休克、急性肾衰和中枢神经系统疾病等。通过调整EDRF/NO机制达到治疗目的的药物也很多，现分述如下。
　　(一).外源性NO气体
　　NO气体具有极强的亲脂性，可由肺泡迅速扩散到肺血管肌层极少部分吸收入血。NO生物半衰期仅数秒钟，且与血红蛋白有极强的亲和力，因此吸收入血的NO在到达体循环血管肌层前就已失活。最近有试验证实，即便存在极微量的血红蛋白，也可将吸入NO的血管扩张作用局限于肺血管。
　　1.新生儿持续性肺高压(PPHN)
　　Kinsella等在一组PPHN患者吸入10-20PPM的NO，PaO2 从5.5增加到达13.6KPa，而全身血压无变化，吸入20PPM共4小时，氧合进行性改善[29]。Robert等在一组患儿吸入80PPM结果类似，其中一例持续吸入NO长达3周；吸入低浓度NO与体外膜肺支持疗法(ECMO)联合使用，有助于患儿脱离ECMO后的稳定[30]。
　　2.原发性肺高压
　　Pepke-Zaba等报导，在一组原发性肺高压患者吸入40PPM的NO，肺血管阻力可降低约30%而全身血管阻力不变。同时观察到停止NO吸入后5分钟内肺血管阻力恢复到原先水平，再次吸入NO仍有效[31]。
　　3.成人呼吸窘迫综合症(ARDS)
　　肺动脉高压和低氧血症是ARDS患者的两个显著特征。一系列的研究报告，ARDS患者吸入NO可降低肺血管压力同时改善氧合[32]。NO随着吸入气体到达通气较好的肺泡，引起血管扩张血流增加,而通气较差的肺泡血管仍处于缺氧性收缩状态，从而改善通气/血流比例而促进氧合，肺循环阻力也得到降低。另有报导，吸入NO还可逆转支气管收缩。
　　4.继发于多种心脏病的肺高压
　　Sellden等报导，在一例3个月的室缺患儿术后吸入10PPM的NO，肺血管压力从38降到20mmHg，动脉血氧饱和度从78%升到92%[33]。在一组二尖瓣置换术的患者，Girard等报导吸入40PPM的NO可使肺动脉压从41降到37mmHg，肺血管阻力从422降到331达因.秒.cm-5 ，而平均动脉压和全身血管阻力不变[34]。
　　有报导动物试验，吸入NO可预防和逆转鱼精蛋白中和肝素引起的肺血管阻力增高[35]。　　
5.严重肺炎
　　在一例严重的伴有ARDS、气胸和严重低氧血症的肺炎球菌性肺炎病例，Blomqvist等报导吸入15-40PPMNO气体后，气体交换得到改善，肺血管阻力和吸气峰压均降低[36]。NO吸入5天双侧肺内渗出物迅速完全消失，治疗共7天患者康复。
　　6.内毒素休克
　　内毒素休克的发生发展涉及到NO合成释放过量。使用NO合成抑制剂可改善低血压和对血管活性药物的低反应性，但同时可引起肺血管阻力的增加。NO合成抑制剂和低浓度NO吸入联合使用有可能解决这一难题[37]。
　　7.术中单肺通气
　　在一组肺动脉压力中度增高或正常的心脏手术患者，Rich等对术中单肺通气时吸入低浓度的NO气体的效果进行了观察。他们发现在中度肺动脉高压的患者，吸入20PPM的NO气体，肺动脉压力(PAP)从30降到27mmHg，肺血管阻力(PVR)从266降到205达因.秒.cm-5 。而在肺动脉压力正常的患者，PAP和PVR无明显改变。同时观察到，吸入NO并不增加静脉血掺杂或损害肺氧合，而常用的静脉药如硝基扩血管药物抑制缺氧性肺血管收缩引起静脉血掺杂[38]。
　　(二).硝基扩血管物质
　　无机硝酸盐的典型代表是硝普钠，有机硝酸盐的典型代表是硝酸苷油，两者的作用机制有所不同。硝普钠在体内可自发释放NO，而硝酸苷油须与体内一巯基反应然后释放NO，这是硝酸苷油耐药的关键所在[24]。
　　目前心绞痛的治疗主要依赖硝基扩血管物质，而充血性心衰对其依赖较小。
　　(三).激活NO合成酶的药物
　　从小分子的乙酰胆碱到大分子的肽链，刺激NO释放的物质多种多样。血管转换酶(激肽酶Ⅱ)抑制性药物可使组织内源性缓激肽浓度增高。缓激肽是cNOS的一种强力刺激剂。近来研究表明血管紧张素转换酶抑制剂的许多作用可能继发于缓激肽浓度的增高[39]。在试验模型，血管紧张素转换酶抑制剂可降低心梗面积，该效应可被缓激肽拮抗剂减弱[40]。
　　(四).L-精氨酸
　　在高胆固醇血症的患者和兔子的冠脉输入L-精氨酸，可逆转NO释放的减少[13]，也可减轻猪的心肌缺血再灌注损伤。对L-精氨酸的效应是由于起动了精氨酸:NO通路这一机制现还有争议，因为在人和其他动物血中该氨基酸浓度较高。另外，在NO合成酶活性受影响之前，试验标本中该氨基酸浓度就已明显降低，而且内皮细胞具有将瓜氨酸合成为精氨酸的能力。L-精氨酸效应的可能机制是与内源性精氨酸衍生物产生竞争。
　　(五).NO合成酶抑制剂
　　高排低阻是脓毒性休克的血流动力学特点，NOS抑制剂试用于脓毒性休克的治疗，结果表明NOS抑制剂可逆转动物和人类的难治性低血压[13]。
　　在内毒素休克的犬模型，NO合成酶抑制剂可使动物血压恢复，但可降低心排，表明大剂量时该药可能有害。大多数精氨酸衍生物类的NO合成酶抑制剂对iNOS有选择性，N-亚氨基乙基-鸟尿酸对中性白细胞的NOS有选择性，刀豆氨酸对iNOS有选择性；但这些药物呈现出选择性的浓度范围很窄[13]。
　　在浓毒血症的某些组织，NO产生增多可能是有益的并且是一种细胞保护机制，这是谨慎使用NO合成酶抑制剂的另一原因。外源性NO可延长循环性休克猫的存活时间。在内毒素诱发肠损伤的大鼠，内源性NO释放有助于维持血管的完整性。
　　NO合成酶亚型抑制剂的发展还有许多其他途径，如抗体片段、黄素蛋白和秋水仙碱等。　　
(六).类固醇
　　在单用LPS或结合使用r-干扰素刺激后的离体血管内皮细胞、新鲜的血管组织、巨噬细胞系J774和EMT-6腺癌细胞证实：地塞米松、氢化可的松和皮质醇可抑制Ca++ 非依赖性NO合成酶的诱导，但不抑制其活性，而可的松龙可预防糖皮质激素对离体NO合成酶的诱导的抑制，地塞米松可阻断白细胞介素-1和肿瘤坏死因子在离体肾小球细胞对NO合成酶的诱导[10,13]。在用内毒素和细胞因子刺激后的心肌和血管组织，糖皮质激素可抑制iNOS的诱导。尽管内固醇在高浓度时有许多非特意性作用，但对NO合成酶的作用在治疗用低血浆浓度时即可达到。
　　iNOS抑制在类固醇一般抗炎作用中的重要性还不能确定，但在许多炎症模型iNOS抑制确能微血管血流的增加。
　　(七).环氧化酶抑制剂
　　许多引起NO释放的刺激也能引起前列腺素的释放，尽管它们有类似的激动剂，但在大多数血管这两种系统是不同的。在微循环和牛的冠状动脉发现PGD2 本身也能引起NO释放[41]。在某些血管床，环氧化酶抑制剂可降低NO的PGD2 依赖性合成，这可能加强了对其他前列腺素类化合物的抑制[41]。人类前列腺素和NO间的联系机制还不清楚。

参 考 文 献
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表1. NOS 两 种 亚 型 的 异 同
cNOS iNOS
二氧化酶 二氧化酶
依赖NADPH 依赖NADPH
L-精氨酸衍生物抑制 L-精氨酸衍生物抑制
　　 Ca++ /钙调素依赖 非Ca++ /钙调素依赖
微微摩尔释放 毫微摩尔释放
不受糖皮质激素影响 糖皮质激素可抑制